Naukowcy z laboratorium dr. Marca Mendillo, profesora nadzwyczajnego biochemii i genetyki molekularnej, odkryli nowe regulatory komórkowe czynnika transkrypcyjnego komórek nowotworowych powiązanego z odpornością na raka i postępem guza, zgodnie z wynikami opublikowanymi w czasopiśmie Materiały konferencyjne Narodowej Akademii Nauk.

Czynnik szoku cieplnego 1 (HSF1) to czynnik transkrypcyjny najlepiej znany z tego, że wywołuje reakcję komórki na szok cieplny, polegającą na zwiększaniu ilości białek szoku cieplnego, które działają jako białka pomocnicze, zapewniając prawidłowe fałdowanie białek i wspierając funkcjonowanie komórki.

Laboratorium Mendillo odkryło już wcześniej, w jaki sposób HSF1 i jego paralog HSF2 kierują odrębnym programem ekspresji genów w komórkach nowotworowych, obejmującym nie tylko geny białek szoku cieplnego, ale także wiele innych niekanonicznych genów, które promują odporność komórek nowotworowych i postęp guza.

„Dlatego uważamy, że komórki nowotworowe są tak trudne do zabicia. Mają niezwykłe zdolności do odłączania się od swojego pierwotnego miejsca, przetrwania w układzie krążenia, kolonizowania tkanek, w których nie powinny się znajdować, oraz przetrwania radioterapii i chemioterapii” – powiedział Mendillo, członek Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center of Northwestern University.

Aby zidentyfikować dodatkowe modulatory aktywności HSF1 w nowotworze, zespół Mendillo wykorzystał kombinację technik genetycznych, biochemicznych i genomicznych w celu zbadania linii komórek ludzkiej nerki zarodkowej (HEK), które były narażone na stres proteotoksyczny.

Odkryli, że aktywność HSF1 jest pośredniczona przez białko zwane białkiem zawierającym domenę Jumonji 6 (JMJD6), które reguluje homeostazę białek poprzez obwód sprzężenia zwrotnego dodatniego: HSF1 wiąże się z białkiem JMJD6 i promuje jego ekspresję, która z kolei reguluje kluczowy gen docelowy HSF1, HSP70co prowadzi do zwiększonej aktywacji HSF1.

„Jest to ważne, ponieważ umożliwia szybką zmianę aktywności HSF1 w odpowiedzi na stres, zamiast produkować i degradować HSF1, co jest czasochłonne i energochłonne” – powiedział dr Milad Alasady, adiunkt w laboratorium Mendillo i główny autor badania.

„Od razu pomyśleliśmy, że to ciekawe, ponieważ gen, który HSF1 reguluje w raku, a który naszym zdaniem nie ma nic wspólnego z homeostazą białek, zamiast tego przekazuje sygnał zwrotny, aby regulować sam HSF1” — powiedział Mendillo. „To sugeruje, że wiele z tych niekanonicznych celów odgrywa jakąś rolę w umożliwianiu funkcji HSF1 i odporności komórek nowotworowych w sposób, który jest naprawdę powiązany z rolą HSF1 w homeostazie białek i reakcji na stres”.

Jak powiedział Mendillo, badacze chcą teraz zidentyfikować inne niekanoniczne cele HSF1 i dowiedzieć się, w jaki sposób przyczyniają się one do aktywności HSF1. Może to pomóc w opracowaniu nowych, ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych.

„JMJD6 ma aktywność enzymatyczną i uważa się, że jest łatwiejszym celem dla leków, w porównaniu do HSF1, który jest czynnikiem transkrypcyjnym, które ogólnie uważa się za trudniejsze do namierzenia, chociaż nie jest to już niemożliwe. Dlatego uważamy, że może to być regulator nadający się do leczenia farmakologicznego krytycznego przełącznika kontrolującego HSF1, więc jesteśmy zainteresowani podążaniem w tym kierunku, ponieważ uważamy, że będzie to miało znaczenie w przypadku raka i być może innych chorób” – powiedział Mendillo.

Współautorami są David Amici, student programu kształcenia naukowców medycznych (MSTP) i Elizabeth Bartom, dr, adiunkt biochemii i genetyki molekularnej oraz medycyny zapobiegawczej.

Niniejsza praca była wspierana przez granty Narodowego Instytutu Zdrowia 1R01GM144617-01, T32GM008152 i F30CA264513; grant Fundacji Susan G. Komen CCR17488145; nagrody Lynn Sage Scholar; grant Northwestern University Training Program in Signal Transduction and Cancer T32 CA070085; oraz grant Narodowego Instytutu Raka R50CA221848.