Oparzenia słoneczne są straszne. Pęcherze i łuszczenie się skóry. Nawet lekkie muśnięcie podczas zakładania ubrania lub wkładania pościeli to udręka.

Teraz wyobraź sobie, że masz te pęcherze w wieku zaledwie sześciu miesięcy. Ale słońce nie jest winowajcą; twoje geny są.

Tysiące ludzi w Stanach Zjednoczonych cierpi na dystroficzne oddzielanie się naskórka (DEB), rzadką chorobę genetyczną, która wpływa na strukturę i integralność skóry i oczu. Chore dzieci są przeklęte skórą przypominającą mokrą bibułkę. Przewlekłe bolesne pęcherze i rany – czasami w gardle – są częścią życia od urodzenia.

Podstawowa przyczyna jest frustrująco prosta: jedna mutacja genu wpływa na krytyczne białko, które pomaga utrzymać integralność skóry. Pojedynczy błąd genetyczny sprawia, że ​​choroba jest idealnym kandydatem do terapii genowej. Jednak przy już delikatnej skórze zastrzyki – obecny standard terapii genowej – są trudne do tolerowania.

A co zamiast genetycznego środka nawilżającego?

W tym miesiącu FDA zatwierdziła pierwszą wcieraną terapię genową. Podobnie jak aloes do leczenia oparzeń słonecznych, terapia odbywa się w żelu, który delikatnie wmasowuje się w pęcherze i rany, aby pomóc w gojeniu. Nazwany Vyjuvek, bezpośrednio dostarcza zdrowe kopie zmutowanego genu na uszkodzoną skórę. Alternatywna wersja jest konfigurowana jako krople do oczu, aby zrekonstruować delikatną architekturę oka, aby lepiej wspierać wzrok.

W wielu badaniach klinicznych z udziałem pacjentów w wieku od jednego roku do średniego, leczenie zmniejszyło bolesne pęcherze po sześciu miesiącach. Dzięki masażowi co tydzień ponad dwie trzecie ran pacjentów całkowicie się zagoiło, w porównaniu z zaledwie jedną na pięć ran leczonych placebo. Poprawił się także wzrok pacjentów, dzięki czemu 13-letni ochotnik mógł w końcu zagrać w Minecraft online ze swoimi nastoletnimi rówieśnikami.

Terapia jest najnowszym rozszerzeniem wszechświata technologii dostarczania terapii genowej. W dalszym rozwoju nie będzie ograniczać się do rzadkich chorób skóry. Ponieważ terapia koncentruje się na kolagenie, kluczowym białku, które pomaga zachować strukturę i elastyczność skóry, wcieranie może zapoczątkować nową generację środków nawilżających, które zwalczają drobne linie i kurze łapki przed starzeniem. Spółka zależna Krystal Biotech z siedzibą w Pittsburghu, która opracowała Vyjuvek, już rozszerza swoją działalność na kosmetyki.

To nie wszystko jest powierzchowne. Pomijając urodę, aprobata FDA „zapoczątkowuje zupełnie nowy paradygmat leczenia chorób genetycznych” – powiedział dyrektor generalny Krystal, Krish S. Krishnan.

Idealny pakiet

Vyjuvek dołącza do prestiżowej listy zatwierdzonych terapii genowych.

Te terapie zwalczały głównie nowotwory i zaburzenia krwi. Zwykle lekarze muszą wyodrębnić immunologiczne lub czerwone krwinki z krwi pacjenta. Komórki są następnie genetycznie wzmacniane i wlewane z powrotem do organizmu. Niektóre są wzmacniane, aby realizować cele związane z rakiem. Inne pomagają zwiększyć poziom hemoglobiny w czerwonych krwinkach, która przenosi tlen w organizmie.

W przeciwieństwie do głębszych narządów, komórki krwi są stosunkowo łatwo dostępne, co czyni je cennym źródłem genetycznych poprawek. W zeszłym roku jeden zespół rozszerzył potencjał edycji genów, wprowadzając składniki CRISPR bezpośrednio do krwi, co pomogło usunąć toksyczne białko wytwarzane przez wątrobę, które prowadzi do bólu, drętwienia i ostatecznie niewydolności serca w chorobie dziedzicznej.

Z pozoru (gra słów nie jest zamierzona) skóra jest kolejnym łatwo dostępnym celem — pomyśl tylko o tysiącach produktów do pielęgnacji skóry dostępnych na rynku. Jednak nasza zewnętrzna bariera jest również potężną fortecą z wieloma warstwami ochronnymi. Warstwa wierzchnia, naskórek, jest elastyczną tarczą biologiczną złożoną z ciasno splecionych komórek, co utrudnia penetrację dużym intruzom, w tym kolagenowi. Obecne metody leczenia DEB polegają na przeszczepianiu pacjentom genetycznie zmodyfikowanej skóry na zewnątrz ciała. Jest tak intensywny, jak się wydaje: pacjenci mogą przebywać od tygodniowego pobytu w szpitalu do przedłużającej się śpiączki farmakologicznej, aby tolerować zabieg.

Zespół poradził sobie z zagadką sprytnie wyważoną ręką. Najpierw rozszyfrowano błąd genetyczny, który prowadzi do DEB: gen o nazwie COL7A1, który koduje rodzaj kolagenu. Jak kotwice stabilizujące rusztowania drapaczy chmur, cząsteczki COL7 układają się w długie, cienkie, ale niezwykle mocne wiązki, które utrzymują razem naskórek i środkową warstwę skóry. W przypadku niedoboru dwie warstwy rozdzielają się, co prowadzi do bolesnych pęcherzy i ran przypominających silne oparzenia słoneczne lub odmrożenia, często od urodzenia.

Niestety COL7A1 jest również trudnym genem do dostarczenia ze względu na swój ogromny rozmiar. Zespół starannie wybrał swojego „wektora” nosiciela: HSV-1, rodzaj nieszkodliwego wirusa opryszczki prostej, szeroko opracowanego tak, aby nie replikował się w organizmie ani nie powodował żadnej choroby.

Wektor jest pierwszym hazardem dla większości terapii genowych. Pomyśl o nich jak o pudełkach dostawczych Amazon. Niektóre są niezwykle skuteczne w penetrowaniu komórek (lub małych skrzynek pocztowych), ale mogą pomieścić tylko niewielki ładunek. Inne mają większą pojemność, ale są następnie wyrzucane na podwórko – łatwo je zobaczyć i potencjalnie zniszczyć.

Poprzednie próby zbierały tkankę skórną i wykorzystywały wirusy do inżynierii komórkowej i przeszczepów, ale „korekta genetycznych chorób skóry poprzez bezpośredni transfer genów na żywo [inside the body] był od dawna niezrealizowanym celem w dziedzinie terapii genowej” – powiedział zespół w zeszłym roku w badaniu klinicznym dotyczącym bezpieczeństwa.

Ich ostateczny przepis zadziałał oszałamiająco dobrze. Najpierw zdrową wersję genu COL7 umieszczono genetycznie w wybranym wektorze wirusowym. Cała architektura została następnie zawieszona w żelu, podobnie jak w kuchni molekularnej, aby ustabilizować leczenie. Efektem końcowym była terapia genowa w butelce nawilżającej – pierwsza bez igieł i innych bolesnych procedur.

W badaniu z udziałem 31 pacjentów, opublikowanym w grudniu zeszłego roku w czasopiśmie New England Journal of Medicine, maść, nazwana B-VEC, wyleczyła prawie 70 procent bolesnych ran u pacjentów, w porównaniu z zaledwie około 20 procentami w przypadku wcierania placebo. Leczenie zmniejszyło również ból podczas całego badania.

Nowy krajobraz terapii

Choć imponujące, leczenie nie jest lekarstwem.

Ponieważ skóra łatwo zastępuje się nowymi komórkami, które niosą podobne wady genetyczne, żel będzie musiał być wcierany co najmniej raz w tygodniu przez pracownika służby zdrowia. Ponieważ terapia genowa kosztuje nawet miliony dolarów, liczby łatwo się kumulują. Ale obdarowani są wdzięczni.

„Dzięki zatwierdzeniu Vyjuveka przez FDA, populacja DEB osiągnęła kamień milowy w leczeniu tego okropnego zaburzenia” – powiedział Brett Kopelan, dyrektor wykonawczy debra, organizacji wspierającej osoby z tą chorobą. „Nasze nadzieje na bezpieczne i skuteczne leczenie jednego z najbardziej niszczycielskich objawów tej choroby spełniły się”.

Na szerszą skalę badanie poszerza krajobraz terapii genowej, dając pierwszy strzał w terapie wcierane – z kroplami do oczu, które można szybko zastosować.

Na razie Krystal rozwija się w branży pielęgnacji skóry wartej milion dolarów, aby walczyć ze starzeniem się i uszkodzoną skórą. Może to być trudne: w przeciwieństwie do ran z otwartą skórą, normalna skóra tworzy mocniejszą i ochronną barierę. Ale jeśli się powiedzie, zabieg może otworzyć drzwi do wysoce skutecznej pielęgnacji skóry – wszystko w butelce, bez użycia noża.

Źródło obrazu: Ricarda Mölck z Pixabay