Spośród tysięcy chorób, które dotykają ludzi, istnieje leczenie tylko dla kilku. Ten brak dostępnych środków terapeutycznych i wydajności w procesach odkrywania i opracowywania leków może się zmienić wraz z nadejściem sztucznej inteligencji (AI). Fenomenalny sukces AlphaFold w przewidywaniu struktur białek dla całego ludzkiego genomu był przełomowym momentem w projektowaniu leków opartych na strukturze.

Nowe badanie opublikowane w czasopiśmie Nauka chemiczna („AlphaFold przyspiesza odkrywanie leków w oparciu o sztuczną inteligencję: wydajne odkrycie nowatorskiego inhibitora małej cząsteczki CDK20”) zastosował AlphaFold w kompleksowej platformie odkrywania leków opartej na sztucznej inteligencji (Pharma.AI), która obejmuje silnik bioobliczeniowy (PandaOmics) oraz platformę chemii generatywnej (Chemistry42), aby zidentyfikować nowy lek dla nowego celu leczenia najpowszechniejszej postaci pierwotnego raka wątroby, raka wątrobowokomórkowego (HCC).

Warto zauważyć, że proces odkrywania leków oparty na sztucznej inteligencji zidentyfikował nowy lek dla celu, który nie miał znanej struktury krystalicznej, z niespotykaną wydajnością. Jest to pierwszy raport o zastosowaniu AlphaFold do identyfikacji potwierdzonego trafienia dla nowego celu we wczesnym odkrywaniu leku.

Starsi autorzy wspólnego badania to dr Alán Aspuru-Guzik, profesor chemii i informatyki oraz dyrektor Acceleration Consortium na Uniwersytecie w Toronto, dr Michael Levitt, laureat Nagrody Nobla w dziedzinie chemii i profesor biologii strukturalnej na Uniwersytecie Stanforda, oraz dr Alex Zhavoronkov, założyciel i dyrektor generalny Insilico Medicine.

„Zdecydowaliśmy się na projekt, w którym sztuczna inteligencja zostanie wykorzystana do zidentyfikowania celu choroby bez istniejącego kryształu, użyje AlphaFold, aby uzyskać kryształ, użyje innej formy generatywnej sztucznej inteligencji do wygenerowania cząsteczek dla tego kryształu, a następnie zsyntetyzuje i przetestować związki” – powiedział Zhavoronkov. „I zadziałało!”

„Ten artykuł jest kolejnym dowodem na to, że sztuczna inteligencja może przekształcić proces odkrywania leków z większą szybkością, wydajnością i dokładnością” — powiedział Levitt. „Łącząc moc predykcyjną AlphaFold z mocą platformy Insilico Medicine Pharma.AI w zakresie celów i projektowania leków, można sobie wyobrazić, że jesteśmy u progu nowej ery odkrywania leków opartej na sztucznej inteligencji”.

„Ten artykuł pokazuje, że w przypadku opieki zdrowotnej rozwój sztucznej inteligencji to coś więcej niż suma ich części” — powiedział Aspuru-Guzik. „Jeśli użyje się modelu generatywnego ukierunkowanego na białko pochodzące z AI, można znacznie rozszerzyć zakres chorób, na które możemy celować. Jeśli dodać do tego autonomiczne laboratoria, znajdziemy się na niezbadanym terytorium”.

„W 1969 roku Cyrus Levinthal rozpaczał, że przy dużej liczbie stopni swobody w rozwiniętym łańcuchu polipeptydowym trudno będzie przesiać astronomiczną liczbę możliwych konformacji cząsteczki, co byłoby konieczne w obliczeniowym projektowaniu leków. Ale naśladując naturę, można obejść ten paradoks, skupiając się na „tylko wybranych łatwych przypadkach trudnego problemu”, kierując się ewolucją” – powiedział dr Bud Mishra, profesor informatyki, inżynierii i matematyki na Uniwersytecie Nowojorskim. „Korzystając z dużych zbiorów danych molekularnych i potężnych komputerów, stało się teraz możliwe zaprojektowanie sztucznej inteligencji, takiej jak Alphafold, AlphafoldDB AlphaDesign i RosettaFold, które umożliwiły Zhavoronkovowi i wsp. zaprojektowanie niedawno inhibitorów CDK20, wyłącznie in silico. Ich praca stanowi kamień milowy w biologii obliczeniowej, który zainspiruje innych do ujarzmienia ludzkiego cierpienia, chorób i starzenia się!” (Mishra nie była zaangażowana w obecne badanie).

Naukowcy wykorzystali PandaOmics do zidentyfikowania docelowego białka HCC i Chemistry42 do wygenerowania cząsteczek w oparciu o przewidywaną przez AlphaFold strukturę celu. Zsyntetyzowali siedem wybranych cząsteczek i przetestowali je za pomocą testów biologicznych.

To doprowadziło ich do zidentyfikowania małocząsteczkowego związku uderzeniowego (Kd, 9,2 ± 0,5 mM) dla cyklinozależnej kinazy 20 (CDK20) w ciągu miesiąca od identyfikacji celu – proces, który może zająć miesiące lub lata iteracji przy użyciu konwencjonalnych prób i – przepływy pracy oparte na błędach podczas odkrywania leków. Drugi cykl AI doprowadził badaczy do zidentyfikowania trafionego związku (ISM042-2-048) o jeszcze większej sile wiązania (Kd, 566,7 ± 256,2 nM) i hamowania (IC50, 33,4 ± 22,6 nM) CDK20.

Wcześniejsze badania wykazały, że CDK20 ulega nadekspresji w wielu liniach komórek nowotworowych HCC. Promuje progresję cyklu komórkowego poprzez obwód dodatniego sprzężenia zwrotnego składający się z receptora androgenowego (AR), CDK20 i β-kateniny.

„Dlatego wyższe powinowactwo wiązania lub aktywność hamowania enzymów w systemie bezkomórkowym przełoży się na lepszy efekt antyproliferacyjny w tych liniach komórkowych HCC o stosunkowo wysokiej ekspresji CDK20” – powiedział Zhavoronkov.

Rzeczywiście, w testach funkcjonalnych naukowcy wykazali, że nowo zidentyfikowana cząsteczka trafiona selektywnie blokowała proliferację linii komórkowej HCC o nazwie Huh7, która wyrażała nadmierne ilości CDK20 w porównaniu z linią komórkową inną niż HCC (HEK293).

Insilico koncentruje się na wykorzystaniu narzędzi sztucznej inteligencji do przyspieszenia każdego elementu procesu odkrywania i opracowywania leków. Obejmuje to identyfikację celu, generowanie nowych molekuł, opracowywanie towarzyszących biomarkerów, personalizację terapii oraz analizę danych z badań klinicznych i innych rzeczywistych scenariuszy. „Łączymy te kroki w kompleksowym rurociągu, który zapewnia pętlę sprzężenia zwrotnego, która stale wzmacnia nasz rurociąg”, powiedział Zhavoronkov.

Platforma Pharma.AI firmy Insilico wykorzystuje meta-uczenie się, generatywne uczenie się wzmacniające typu zero-shot oraz algorytmy genetyczne do odkrywania i projektowania silnych inhibitorów dla celów bez znanych danych strukturalnych, z których można by się uczyć.

„W ciągu ostatnich kilku lat nastąpił wykładniczy wzrost wydajności i jakości” — powiedział Zhavoronkov. „Nasza platforma opiera się na latach modelowania dużych zbiorów danych biologicznych, chemicznych i tekstowych w celu odkrywania nowych celów i projektowania nowych związków o pożądanych właściwościach bez korzystania z dużych bibliotek molekularnych”.

Dwa kluczowe silniki Pharma.AI napędzające proces odkrywania leków na wczesnym etapie to Chemistry42 i PandaOmics.

“Niezależnie od tego, czy zaczynasz od struktury kokryształu, czy całkowicie ciemnego celu pozbawionego jakichkolwiek znanych modulatorów małocząsteczkowych, Chemistry42 może generować wysoce zoptymalizowane trafienia małymi cząsteczkami oraz optymalizować istniejące trafienia i związki ołowiu” – powiedział Zhavoronkov.

Chemistry42 to wieloagentowy system uczenia się przez wzmacnianie, który składa się z 42 algorytmów generatywnych, które wykorzystują różnorodne reprezentacje molekularne, podstawowe algorytmy i strategie do eksploracji przestrzeni chemicznej i generowania potencjalnych leków.

Z drugiej strony PandaOmics stosuje modele głębokiego uczenia się, aby identyfikować cele terapeutyczne związane z daną chorobą, analizując dane omiczne z publikacji, badań klinicznych i wniosków o granty. Optymalizuje potencjalne cele w oparciu między innymi o nowość, pewność, wykonalność komercyjną, przydatność leków i bezpieczeństwo.

„Użyliśmy PandaOmics do zidentyfikowania nowych celów dla raka, stwardnienia zanikowego bocznego (ALS) i COVID-19. Odkryty przez nią nowy cel dla idiopatycznego zwłóknienia płuc został przekształcony w wiodącego kandydata na nowy lek zaprojektowany przez sztuczną inteligencję [INS018_055]— powiedział Żaworonkow.

INS018_055, inhibitor kinazy białkowej, taki jak ISM042-2-048, jest pierwszym lekiem odkrytym i zaprojektowanym przy użyciu sztucznej inteligencji, który osiągnął kamień milowy fazy I badań klinicznych. „Zainwestowaliśmy głęboko w sztuczną inteligencję jako firma i zgromadziliśmy wiele danych. Prześledziliśmy dane badawcze o wartości 2 bilionów dolarów i zainwestowaliśmy dużo czasu i zasobów w uczynienie danych możliwymi do odczytu maszynowego, aby można było ich używać na naszej platformie AI”.

Firma nie zamierza przenosić ISM042-2-048 do badań klinicznych. „Cząsteczka jest teraz publicznie dostępna dla innych badaczy” – powiedział Zhavoronkov. „Celem badania było sprawdzenie koncepcji tego, co jest teraz możliwe dzięki sztucznej inteligencji – wykazanie, że możliwe jest wykorzystanie przewidywanej struktury dla nowego celu i użytecznych danych chemicznych w zaledwie 30 dni”.

Insilico Medicine i Acceleration Consortium opracowują autonomiczne laboratoria, nową technologię, która łączy sztuczną inteligencję, automatyzację i zaawansowane obliczenia w celu przyspieszenia odkrywania materiałów i molekularnych.