Pirenperon okazuje się obiecujący u myszy jako leczenie zespołu łamliwego chromosomu X | Ulepszenia związane ze znacznym wzrostem aktywności genu FMR1
Leczenie małą cząsteczką zwaną pireperonem uratowało upośledzenie funkcji poznawczych i behawioralnych w mysim modelu zespołu łamliwego chromosomu X, co czyni go potencjalnym kandydatem do terapii rzadkiego zaburzenia genetycznego.
Korzystne działanie pireperonu było prawdopodobnie związane ze znacznym wzrostem aktywności FMR1 gen – który ma niedobór łamliwego chromosomu X – jak zaobserwowano w wyhodowanych w laboratorium komórkach mózgowych zdrowych szczurów.
„To podejście i badania mogą dać szansę na opracowanie nowatorskich terapii przeciwko [fragile X syndrome] i można rozszerzyć na inne [brain and spinal cord] zaburzenia, które również wymagają skutecznego leczenia” – napisali naukowcy, odnosząc się do swojej pracy nad badaniem przesiewowym ponad 900 genów w celu zidentyfikowania tej małej cząsteczki.
Badanie „Pirenperon łagodzi objawy zespołu łamliwego chromosomu X u myszy z nokautem Fmr1” zostało opublikowane w Raporty naukowe.
Polowanie na nową terapię
Zespół łamliwego chromosomu X jest spowodowany mutacjami w FMR1 gen, który zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania białka FMRP. FMRP reguluje aktywność genów zaangażowanych w komunikację komórek nerwowych.
Takie mutacje prowadzą do niedoboru produkcji FMRP, wywołując objawy poznawcze, rozwojowe i behawioralne występujące u osób z zespołem łamliwego chromosomu X.
Tutaj zespół badawczy z Korei Południowej poszukiwał nowych sposobów identyfikacji potencjalnego leczenia łamliwego chromosomu X.
Zespół postawił hipotezę, że mogą znaleźć dobrego kandydata terapeutycznego, badając małe cząsteczki, które mogą normalizować profil aktywności zmienionego genu związanego z niedoborem FMRP.
Aby to zrobić, wykorzystali mapę połączeń — metodę i bazę danych, które pomagają zidentyfikować małe cząsteczki, które promują lub odwracają sygnaturę aktywności genu będącego przedmiotem zainteresowania.
Podpis związany z zespołem łamliwego chromosomu X uzyskano poprzez analizę danych dotyczących aktywności genów od ośmiu pacjentów z zespołem łamliwego chromosomu X i 15 zdrowych osób, które stanowiły grupę kontrolną. Spośród 924 analizowanych genów, 42 miało zmienione poziomy aktywności – 17 zwiększyło się, a 25 zmniejszyło – i zostały wybrane jako profil związany z chorobą.
Spośród 5000 małych cząsteczek zawartych w bazie danych 25 wykazało potencjał odwracania sygnatury związanej z kruchością X, a 11 z nich zostało już zatwierdzonych w USA do innych wskazań.
Jedną z tych cząsteczek, zwaną pirenperonem, wybrano do dalszych eksperymentów ze względu na jej znaną zdolność do łatwego przenikania do mózgu i wywoływania efektów przeciwpsychotycznych. Jest selektywnym blokerem serotoniny, kluczowej cząsteczki w komunikacji między komórkami nerwowymi, związanej z zaburzeniami ze spektrum autyzmu, których najczęstszą przyczyną pojedynczego genu jest zespół łamliwego chromosomu X.
Stwierdzono, że w wyhodowanych w laboratorium neuronach z kory mózgowej lub najbardziej zewnętrznej warstwy mózgu zdrowych szczurów leczenie pirenperonem znacznie zwiększyło aktywność FMR1 genu, który również jest regulowany przez FMRP. Uratowano również aktywność niektórych innych genów wchodzących w skład profilu związanego z chorobą.
„Wyniki sugerują, że [activity] poziomy genów w neuronach korowych, które były [altered] i sprawczy dla [fragile X] były regulowane przez pirenperon” – napisali naukowcy.
Następnie zespół ocenił, czy pirenperon może złagodzić związane z chorobą problemy poznawcze i behawioralne w mysim modelu łamliwego chromosomu X z niedoborem FMR1 gen.
Podczas gdy myszy z chorobą przypominającą zespół łamliwego chromosomu X wykazywały nadpobudliwość, jedną z najważniejszych cech tego mysiego modelu, objaw ten został złagodzony dzięki leczeniu pirenperonem.
Zachowania impulsywne, wspólna cecha pacjentów z zespołem łamliwego chromosomu X, również uległy zmniejszeniu po podaniu pirenperonu, osiągając poziom podobny do obserwowanego u zdrowych zwierząt.
Ponadto leczenie poprawiło pamięć i zdolności uczenia się modelu mysiego. Przed leczeniem były one zmniejszone w stosunku do zdrowych myszy, ale normalizowały się po leczeniu.
Wyniki te sugerują, że pirenperon jest nowym kandydatem na lek [fragile X]
Ogólnie obserwowano zwiększenie stężenia pirenperonu FMR1 aktywność genu, co sugeruje, że może zwiększyć produkcję FMRP, pomagając regulować komunikację komórek nerwowych i ratując niektóre deficyty behawioralne związane z chorobą.
„Wyniki te sugerują, że pirenperon jest nowym kandydatem na lek [fragile X]co powinno zostać zweryfikowane w przyszłych badaniach” – napisali naukowcy.
„Chociaż wciąż istnieje wiele pytań, które należy zrozumieć, aby zrozumieć mechanizm działania pirenperonu jako potencjalnego kandydata na lek [fragile X]zakładamy, że obecne badanie dostarczy nowych informacji na temat odkrywania skutecznych kandydatów na leki na to zaburzenie” – dodali.
