TNarodowe Akademie Nauk, Inżynierii i Medycyny niedawno opublikowały raport zlecony przez Kongres na temat tego, jak uczynić stwardnienie zanikowe boczne — brutalną, zawsze śmiertelną chorobę — chorobą „znośną” w ciągu najbliższych 10 lat. Zasadniczo komisja została poproszona o dostarczenie planu lotu w kosmos.

Jako ekspert ds. innowacji w opiece zdrowotnej i osoba cierpiąca na stwardnienie zanikowe boczne muszę przyznać, że raport ledwo powstał.

ALS to wyniszczająca choroba neurologiczna, która stopniowo pozbawia ludzi możliwości poruszania się, mówienia, jedzenia, a ostatecznie samodzielnego oddychania. Chociaż jest tak powszechna jak stwardnienie rozsiane, ponieważ większość osób z nią cierpiących umiera w ciągu dwóch do pięciu lat od diagnozy, w danym momencie z chorobą żyje tylko około 30 000 Amerykanów. Nie ma skutecznych metod leczenia 99% z nich, a badania kliniczne wciąż kończą się niepowodzeniem w tempie znacznie wyższym niż normalnie.

Aby zmienić tę ponurą perspektywę, w 2022 r. Kongres zlecił badanie i przeznaczył 1 milion dolarów na określenie sposobów przekształcenia ALS ze stanu śmiertelnego w możliwą do opanowania, przewlekłą „w ciągu dekady”. Narodowa Akademia Nauk, Inżynierii i Medycyny przyjęła zarzut i, co jest jej zasługą, zaczęła badać tę kwestię pod różnymi kątami. Raport końcowy odzwierciedla opiekę, jaką włożono w dochodzenie i zawiera wiele dobrych sugestii, takich jak wezwania do poprawy dostępu do wysokiej jakości opieki, wyeliminowania barier ubezpieczeniowych, rozszerzenia badań genetycznych i zwiększenia wsparcia dla opiekunów.

Ale jeśli chodzi o najważniejszy problem — przyspieszenie prac nad leczeniem — raport w dużej mierze odrzuca tę kwestię.

Jako osoba, która przekazała opinię na temat projektu raportu, miałem wielkie nadzieje, że końcowy raport podkreśli obiecujące postępy na polu naukowym i zaleci kompleksową strategię badawczo-rozwojową w celu przyspieszenia rozwoju leczenia. Jednak końcowy raport nie robi nic takiego. Zamiast tego unika najnowocześniejszej nauki na rzecz letnich rekomendacji, aby zrobić więcej tego samego, jak opracowanie lepszych biomarkerów i przeprowadzenie nowego badania historii naturalnej.

Trudno nie zgodzić się z tymi ogólnymi zaleceniami. Nie jest to jednak strategia mająca na celu położenie kresu zgonów z powodu ALS do 2035 roku.

Z czego może wynikać lepsza strategia?

Jak zasugerowałem komisji, kompleksowa strategia uwzględniałaby fakt, że ALS, podobnie jak rak, jest chorobą wysoce niejednorodną. Rzadko kiedy dwa przypadki są podobne. Pomyśl o tym prawie jak o drzewie: w korzeniach ponad 50 różnych genów może niezależnie wywołać 15% do 20% przypadków. Pozostałe, choć pozornie pojawiają się losowo, są prawdopodobnie wywoływane przez szereg czynników środowiskowych, stylu życia i nieznanych jeszcze czynników genetycznych. W pniu, pomimo mnogości szlaków przyczynowych, większość przypadków zbiega się w wyniku rozkładu białka zwanego białkiem wiążącym DNA odpowiedzi transaktywnej o masie 43 kDa (TDP43). W gałęziach, ponieważ TDP43 odgrywa ważną rolę w transkrypcji DNA na RNA i białka, genetyka i epigenetyka prawdopodobnie przyczyniają się do istotnych różnic w przebiegu ALS. Oznacza to, że leki, które działają na jedną osobę, mogą nie działać na inną – co dokładnie sugeruje badanie.

Ten kontekst biologiczny może następnie pomóc w opracowaniu trójstronnej strategii:

Prong 1 skupiłby się na pniu drzewa — przyspieszając rozwój leków ukierunkowanych na rozwiązywanie problemów z TDP43 i ich bezpośrednich skutków. Konkretne zalecenia w tym zakresie mogą obejmować finansowanie równoległego przetwarzania testów przedklinicznych niezbędnych do szybszego wprowadzania obiecujących leków do badań na ludziach, zwiększenie rozmiaru tych badań w celu umożliwienia przyspieszonej akceptacji, jeśli uzasadnią to wyniki, oraz przyspieszenie rozwoju biomarkerów i znaczników TDP43, aby można było stwierdzić, jak dobrze działają takie leki, korzystając z obrazowania medycznego. (Byłoby to również przydatne we wcześniejszej diagnostyce).

Prong 2 skupiłby się na korzeniach i gałęziach — lepszym zdefiniowaniu podtypów ALS, aby umożliwić precyzyjne terapie. Tutaj chciałbym zobaczyć rozszerzone wysiłki na rzecz opracowania terapii genowych dla najczęstszych form genetycznych ALS i lepszego zrozumienia możliwych podtypów epigenetycznych form niegenetycznych. Ponadto należy również położyć duży nacisk na opracowanie modeli chorób, które lepiej odzwierciedlają heterogeniczną naturę ALS. Wyobraź sobie, że zamieniasz fiolkę krwi pacjenta w neurony ALS, a następnie używasz ich do identyfikacji mechanizmów i biomarkerów specyficznych dla podtypu, aby odkryć leki ukierunkowane, przeprowadzić lepsze badania i ostatecznie dostosować leczenie do danej osoby. Może to brzmieć jak science fiction, ale dowody koncepcji już istnieją.

Ponieważ przełomowe terapie są w najlepszym razie kwestią kilku lat, Prong 3 skupiłby się na inicjatywach badawczo-rozwojowych mających na celu odmłodzenie drzewa — na przykład na przyspieszeniu dostępności interfejsów mózg-komputer umożliwiających mowę z prędkością rozmowy, a także na bardziej podstawowych badaniach nad regeneracją nerwów.

Niektórzy mogą powiedzieć, że wiele z tych technologii jest zbyt nowych i niesprawdzonych. Ale właśnie dlatego wymagają dodatkowego skupienia i inwestycji. Inni mogą powiedzieć, że idea ukierunkowania leczenia na podtypy ALS nie jest jeszcze uzasadniona naukowo. Ale wiadomo z innych heterogenicznych schorzeń, takich jak rak płuc i SM, że terapie specyficzne dla podtypu są zwykle najbardziej transformacyjne. Rzeczywiście, najbardziej skuteczny lek na ALS do tej pory, tofersen, jest precyzyjną terapią dla 1% osób z rzadkim genetycznym podtypem ALS. I poza tym, dlatego strategia proponowana tutaj również wymaga priorytetowego traktowania „pnia”. Może będziemy mieli szczęście.

Jednak to, czego nie uda się osiągnąć, jeśli zalecenia Narodowych Akademii dotyczące priorytetów badań nad ALS zostaną zaakceptowane jako ostatnie słowo, jest czymś innym niż to samo, co zawsze, przynajmniej nie w nadchodzącej dekadzie. Aby uczynić ALS znośnym, potrzebne są prawdziwe innowacje w podejściu do rozwoju leków i współpraca między Narodowymi Instytutami Zdrowia, Agencją Zaawansowanych Projektów Badawczych ds. Zdrowia, organizacjami non-profit zajmującymi się ALS i podmiotami z branży, aby to się stało.

Narodowe Akademie zrzuciły odpowiedzialność. Kto przyjmie płaszcz przywództwa, to się teraz okaże.

Bernie Zipprich, MBA, jest ekspertem w dziedzinie innowacji w opiece zdrowotnej i założycielem Zipprich Ventures LLC, firmy doradczej skupiającej się na przyspieszaniu leczenia ALS i podobnych schorzeń. Jest także członkiem zarządu Stowarzyszenia ALS i ambasadorem badań konsorcjum Northeast ALS. Wyrażone tutaj poglądy są jego własnymi.