Osoby nieszczepione wykazują znaczną zmienność kliniczną podczas pierwotnego zakażenia koronawirusem zespołu ostrej niewydolności oddechowej 2 (SARS-CoV-2), który jest czynnikiem sprawczym trwającej pandemii koronawirusa 2019 (COVID-19). Warto zauważyć, że wspólne czynniki genetyczne służą jako niewielkie czynniki ryzyka postępu choroby. Na przykład około 15% krytycznych przypadków COVID-19 wśród nieszczepionych pacjentów było związanych z wrodzonymi błędami odporności na interferon typu I (IFN) i ich fenokopiami (autoprzeciwciała przeciwko IFN typu I).

Badanie: Mówiąc prościej, MIS-C jest przejawem silnej odpowiedzi monocytów lub innych jednojądrzastych fagocytów na produkty pośrednie dsRNA SARS-CoV-2. Źródło obrazu: NIAID

Tło

Udokumentowano, że COVID-19 rzadko dotyka dzieci. Jednak u niewielkiego odsetka, tj. 1 na 10 000 zakażonych dzieci, rozwija się wieloukładowy zespół zapalny u dzieci (MIS-C), stan ciężki. Zazwyczaj MIS-C rozwija się cztery tygodnie po zakażeniu.

We wczesnej fazie choroby dzieci z MIS-C zazwyczaj nie wykazują infekcji wirusowej górnych dróg oddechowych ani objawów związanych z hipoksemicznym zapaleniem płuc. Większość pacjentów z MIS-C ma pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał anty-SARS-CoV-2. Objawy kliniczne MIS-C u dzieci obejmują wysypkę, tętniak wieńcowy, podwyższone biologiczne markery ostrego stanu zapalnego, ból brzucha, gorączkę, zapalenie mięśnia sercowego i powiększenie węzłów chłonnych. U tych pacjentów rozwija się również stan zapalny w różnych narządach.

Podwyższone poziomy markerów biologicznych, takich jak białko wiążące LPS (LBP) i rozpuszczalny CD14, wskazują na uszkodzenie nabłonka przewodu pokarmowego, a troponina i peptyd natriuretyczny typu B (BNP) określają uszkodzenie śródbłonka układu sercowo-naczyniowego. Trwała aktywacja monocytów jest kluczową cechą immunologiczną MIS-C.

Dzieci z MIS-C wykazywały zwiększone markery prozapalne (np. IL-18, IL-6, MCP1 (CCL2), ferrytyna, TNF i IL-1RA). Ponadto zaobserwowano, że biomarkery sygnalizacyjne IFN typu II (IFN-γ) wzrosły we wczesnej fazie infekcji. Około 75% pacjentów wykazywało fenotyp immunologiczny unikalny dla MIS-C, tj. poliklonalną ekspansję limfocytów T CD4+ i CD8+ niosących segment Vβ21.3. Chociaż odkryto kilka komórkowych, molekularnych i klinicznych aspektów MIS-C, podstawowa przyczyna tej choroby pozostaje niejasna.

niedawny Nauka badanie w czasopiśmie określiło przyczynę MIS-C związaną z SARS-CoV-2 u niektórych dzieci. Postawiono hipotezę, że główną przyczyną tego stanu są monogeniczne wrodzone błędy odporności (IEI). Oczekuje się, że zidentyfikowanie tych wrodzonych błędów pomoże wyjaśnić komórkowe, molekularne i immunologiczne podłoże choroby.

O badaniu

Do badania włączono łącznie 558 pacjentów z MIS-C (60,4% chłopców i 39,6% dziewcząt). Uczestnicy pochodzili z Europy, Azji, Afryki i Ameryki. Wybrano pięciu pacjentów z MIS-C z kohorty badawczej i oznaczono ich jako P1 (Filipiny), P2 (Hiszpania), P3 (Turcja), P4 (Turcja) i P5 (Kanada). Wśród tych pięciu pacjentów dwóch było chłopcami, a trzema dziewczynkami w wieku od 3 miesięcy do 14 lat w momencie rozpoznania.

Biomarkery obecne u tych pacjentów wskazywały na ciężkość choroby. P1, P3 i P4 były powiązane z ciężką infekcją MIS-C, gdzie P1 zawierało mutację OAS1, która doprowadziła do tętniaka wieńcowego. P3 (OAS2) i P4 (OAS2) były związane odpowiednio z zapaleniem mięśnia sercowego i polineuropatią. Warto zauważyć, że P2 zawierające mutację OAS2 i P5 z RNASEL wykazywały łagodniejsze objawy MIS-C.

Wyniki badań

Wysokie poziomy rozpuszczalnego CD25, IFN-γ, MCP1 (CCL2), IL-1RA i IL-18 obserwowano w P1, P2 i P5 podczas profilowania cytokin. To odkrycie było zgodne z wcześniejszymi doniesieniami na temat profili odpornościowych dzieci z MIS-C.

Sekwencjonowanie mRNA (RNAseq) próbek krwi pobranych od P1 i P2 wykazało unikalne sygnatury transkryptomiczne, które różniły się od zdrowej grupy kontrolnej i dzieci z ostrym zapaleniem płuc COVID-19. Stwierdzono jednak, że te podpisy transkryptomiczne są podobne do wcześniej zgłoszonych pacjentów z MIS-C.

Warto zauważyć, że autosomalne recesywne (AR) niedobory OAS1, OAS2 i RNASEL zostały określone jako genetyczna etiologia MIS-C w P1-P5. Monocytarne linie komórkowe z niedoborem OAS-RNazy L i pierwotne monocyty zidentyfikowane u pacjentów ze zwiększoną odpowiedzią zapalną na wewnątrzkomórkowy dsRNA, komórki zakażone SARS-CoV-2, SARS-CoV-2 i ich RNA mogą być możliwymi mechanizmami leżącymi u podstaw MIS -C.

Mówiąc prościej, MIS-C jest przejawem silnej odpowiedzi monocytów lub innych fagocytów jednojądrzastych na produkty pośrednie dsRNA SARS-CoV-2. Następnie obecność wirusowego superantygenu przeciwko komórkom T indukuje aktywację i ekspansję komórek T Vβ21.3+ CD4+ i CD8+.

Obecne badanie ujawniło, że IEI, które mogą, ale nie muszą być związane ze szlakiem OAS-RNazy L, mogą kierować MIS-C u dzieci. Niemniej jednak stwierdzono, że ludzki szlak OAS-RNaza L jest niezwykle ważny w regulacji odpowiedzi fagocytów jednojądrzastych na SARS-CoV-2, ale nie w ograniczaniu SARS-CoV-2 w drogach oddechowych. To odkrycie wskazuje, że ogólnoustrojowe zapalenie wywołane przez fagocyty reguluje kluczową funkcję ochronną tego szlaku w późniejszym stadium choroby zamiast restrykcji wirusowej w drogach oddechowych.

Podsumowując, ludzkie OAS1, OAS2 i RNaza L odgrywają ważną rolę w prawidłowej regulacji odpowiedzi immunologicznej na zakażenie SARS-CoV-2. Niedobór genetyczny któregokolwiek z tych trzech składników napędza MIS-C u dzieci.

Perspektywy na przyszłość

W przyszłości należy określić produkty RNA związane z SARS-CoV-2, które indukują aktywację fagocytów, elementy restrykcyjne HLA oraz superantygen(y) wirusowe aktywujące limfocyty T. Ponadto należy zbadać wpływ niedoboru AR OAS-RNazy L na odpowiedzi przeciwwirusowe w komórkach innych tkanek uszkodzonych podczas MIS-C (np. Komórki śródbłonka, enterocyty i kardiomiocyty).