Streszczenie: Badanie odkrywa nowe genetyczne czynniki ryzyka związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej, głównej przyczyny utraty wzroku u dorosłych.

Źródło: PLOS

Według nowego badania opublikowanego 17 stycznia w ogólnodostępnym czasopiśmie, połączenie mapy miejsc regulacyjnych genów z loci związanymi z chorobą odkryło nowy genetyczny czynnik ryzyka zwyrodnienia plamki żółtej u dorosłych (AMD) PLOS Biologia autorstwa Ran Elkon i Ruth Ashery-Padan z Uniwersytetu w Tel Awiwie w Izraelu oraz współpracowników.

Odkrycie to pogłębia wiedzę na temat głównej przyczyny upośledzenia wzroku u dorosłych.

AMD jest spowodowane dysfunkcją nabłonka barwnikowego siatkówki (RPE), warstwy tkanki umieszczonej pomiędzy fotoreceptorami odbierającymi światło, a choriocapillaris, który odżywia siatkówkę.

Ze względu na centralne znaczenie RPE w AMD, autorzy rozpoczęli od zbadania czynnika transkrypcyjnego (białka regulującego określone geny) zwanego LHX2, który na podstawie przeprowadzonej przez zespół analizy mysich mutantów ma kluczowe znaczenie dla rozwoju RPE.

Obniżając aktywność LHX2 w RPE pochodzących z ludzkich komórek macierzystych, odkryli, że większość dotkniętych genów była obniżona, co wskazuje, że rola LHX2 była prawdopodobnie aktywatorem transkrypcji, wiążącym się z miejscami regulatorowymi w genomie w celu zwiększenia aktywności innych genów.

Autorzy odkryli, że jeden dotknięty gen, nazwany OTX2, współpracował z LHX2 w regulacji wielu genów w RPE. Mapując miejsca genomowe, z którymi mogą wiązać się OTX2 i LHX2, wykazali, że 68% tych, które wiązały LHX2, było również związanych z OTX2 (łącznie 864 miejsca), co sugeruje, że prawdopodobnie współpracują ze sobą, promując aktywność dużego zestawu genów zaangażowany w rozwój i funkcjonowanie RPE.

Powszechną metodą znajdowania genów, które mogą przyczyniać się do choroby, jest przeprowadzenie badania asocjacyjnego całego genomu (GWAS), które identyfikuje różnice w sekwencji genomu między osobnikami (nazywane polimorfizmami pojedynczego nukleotydu lub SNP), które współwystępują z chorobą.

Liczne takie badania przeprowadzono wcześniej w AMD. Jednak sam GWAS nie może wykryć mechanizmu przyczynowego.

Tutaj autorzy porównali swoje dane wiązania LHX2 / OTX2 z danymi GWAS, aby skupić się na zmianach, które wpłynęły na wiązanie czynników transkrypcyjnych, a tym samym mogą przyczynić się do choroby.

Jedno takie miejsce wiązania znajdowało się w regionie promotora genu zwanego TRPM1, który był wcześniej powiązany z AMD, i stwierdzono, że wariant sekwencji w tym miejscu zmienił siłę wiązania LHX2; tzw. wersja C wiązała go silniej niż wersja T, a aktywność genu TRPM1 była wyższa, gdy allel C był obecny zamiast allelu T.

Wyniki badania wskazują, że znane wcześniej zwiększone ryzyko AMD z wariantu zidentyfikowanego w GWAS wynikało ze zmniejszenia wiązania czynnika transkrypcyjnego LHX2 z promotorem genu TRPM1, a w konsekwencji do zmniejszenia aktywności tego genu.

Gen koduje błonowy kanał jonowy, a wcześniejsze badania wykazały, że mutacje w genie powodują również zaburzenia widzenia.

„Nasze badanie jest przykładem tego, jak wytyczenie specyficznych tkankowo regulatorów transkrypcji, ich miejsc wiązania w całym genomie oraz ich sieci regulujących geny może dostarczyć wglądu w patologię złożonej choroby” – stwierdzili autorzy.

Ashery-Padan dodaje: „Odkrycia ujawniają moduł regulacyjny składający się z LHX2 i OTX2, który kontroluje rozwój i utrzymanie nabłonka barwnikowego siatkówki, ważnej tkanki odpowiedzialnej za funkcje wzrokowe.

„Analizy genomiczne dodatkowo łączą regiony genomowe związane przez dwa czynniki rozwojowe z genetyką powszechnej, wieloczynnikowej choroby powodującej ślepotę, związanej z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej (AMD)”.

O tych wiadomościach z genetyki i neuronauki wzrokowej

Autor: Biuro prasowe
Źródło: PLOS
Kontakt: Biuro Prasowe – PLOS
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Mazal Cohen-Gulkar, kompozycję wykonała Ruth Ashery-Padan

Zobacz też

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Moduł regulujący transkrypcję LHX2-OTX2 kontroluje różnicowanie nabłonka barwnikowego siatkówki i leży u podstaw genetycznego ryzyka związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej” autorstwa Ruth Ashery-Padan i in. PLOS Biologia

Abstrakcyjny

Transkrypcyjny moduł regulacyjny LHX2-OTX2 kontroluje różnicowanie nabłonka barwnikowego siatkówki i leży u podstaw genetycznego ryzyka związanego z wiekiem zwyrodnienia plamki żółtej

Tkanka–specyficzne czynniki transkrypcyjne (TF) kontrolują transkryptom poprzez powiązanie z niekodującymi regionami regulatorowymi (cistromami). Identyfikacja kombinacji TF, które dyktują określony los komórek, ich specyficznych cistromów i zbadanie ich udziału w złożonych cechach ludzkich pozostaje dużym wyzwaniem.

Tutaj skupiamy się na nabłonku barwnikowym siatkówki (RPE), podstawowej linii rozwoju i funkcji siatkówki oraz pierwotnej tkance dotkniętej zwyrodnieniem plamki żółtej (AMD), główną przyczyną ślepoty.

Łącząc odkrycia mechanistyczne w ludzkich RPE pochodzących z komórek macierzystych, badania funkcjonalne in vivo na myszach oraz globalne analizy transkryptomiczne i proteomiczne, ujawniliśmy, że kluczowe rozwojowe TF LHX2 i OTX2 działają razem w module transkrypcyjnym zawierającym LDB1 i SWI / SNF (BAF) do regulacji transkryptomu RPE.

Co ważne, skrzyżowanie zidentyfikowanego cistromu LHX2-OTX2 z opublikowanymi loci cech ilościowych ekspresji, danymi ATAC-seq z ludzkiego RPE i danymi z badania asocjacyjnego całego genomu AMD (GWAS), a następnie walidacją funkcjonalną za pomocą testu reporterowego, ujawniło związek przyczynowy wariant genetyczny, który wpływa na ryzyko AMD poprzez zmianę TRPM1 ekspresji w RPE poprzez modulację aktywności transkrypcyjnej LHX2 na jego promotorze.

Podsumowując, zgłoszony cistrom LHX2 i OTX2, zidentyfikowane dalsze geny i oddziałujące kofaktory ujawniają moduł transkrypcyjny RPE i odkrywają przyczynowy polimorfizm pojedynczego nukleotydu (SNP) ryzyka regulacyjnego w wieloczynnikowej powszechnej oślepiającej chorobie AMD.