W tym badaniu skorzystaliśmy z ogólnokrajowego duńskiego rejestru polipów, aby zidentyfikować rodziny z porażeniem mózgowym. Stosując NGS, w tym badania przesiewowe pod kątem mozaiki i WGS, możliwe było wykrycie PV u 60% rodzin. W sumie 93% rodzin w duńskim rejestrze polipów ma obecnie znane PV.

Wyniki podkreślają zwiększoną wydajność diagnostyczną możliwą dzięki uzupełnieniu panelu genów NGS kolejnym WGS i/lub poszukiwaniu mozaikowości. Chociaż nie wszyscy pacjenci byli analizowani za pomocą WGS, wykryliśmy PV u około 40% tych, którzy przeszli WGS; nie wyklucza to jednak stosowania panelu NGS jako pierwszego wyboru. WGS pozwala nam wykryć duże przegrupowania, jak pokazano w tym badaniu i innych [14, 15]. Mozaicyzm nie jest łatwo wykrywany za pomocą WGS ze względu na ogólnie mniejsze pokrycie na nukleotyd, co zwykle faworyzuje panel genów o większym pokryciu. Wykazano jednak, że mozaikowość niskiego poziomu może ograniczać się do tkanki okrężnicy, w tym gruczolaków i raków, dlatego też analizę genetyczną można ukierunkować na te tkanki [16, 17]. Jednak interpretacja PV wykryta w APC w gruczolakach lub rakach może okazać się wyzwaniem, podobnie jak warianty somatyczne APC są powszechne w tych nowotworach i dlatego, że jest ich wiele APC Zgłaszano warianty, zarówno somatyczne, jak i zarodkowe. Jeśli PV w APC wykryto w pierwszym gruczolaku, należy to potwierdzić w dodatkowych próbkach, czyli co najmniej jednym, a najlepiej w dwóch dodatkowych gruczolakach lub ewentualnie w DNA leukocytów. Jeśli ten sam PV zostanie wykryty w kilku gruczolakach, jest mało prawdopodobne, aby był to wariant somatyczny ograniczony do tych gruczolaków [9].

Nasze badanie pokazuje również, że CP może mieć przyczyny genetyczne inne niż PV APC (ryc. 1). W ten sposób wykryliśmy PV w MUTYH, NTHL1I POLAK (Tabela 1). Pokazuje to, że badania genetyczne są niezbędne do zapewnienia precyzyjnej diagnozy i spersonalizowanego nadzoru, w tym dodatkowego nadzoru w miejscach pozajelitowych (materiał uzupełniający 2) [8, 18]. Badanie pokazuje jednak również, że badania genetyczne, nawet w przypadku genów znanych od dziesięcioleci, nie zostały zaproponowane wszystkim rodzinom, tak jak powinny. Dodatkowo warto zaznaczyć, że patogenne warianty w genach związane z zespołami polipowatości hamartomatycznej, np. BMPR1A, PTEN I SMAD4można wykryć także u pacjentów z polipowatością gruczolakowatą i, w mniejszym stopniu, odwrotnie [19]. Podkreśla to, że rozpoznanie kliniczne konkretnego zespołu polipowatości jest praktycznie niemożliwe, chyba że fenotyp jest niepodważalny, jak np. w przypadku zespołu Peutza-Jeghersa, gdzie u pacjentów występują charakterystyczne przebarwienia śluzówkowo-skórne.

Ustaliliśmy, że częstotliwość wykrywania wariantów wynosiła ponad 90% w rodzinach znajdujących się w Krajowym Rejestrze; jednakże nadal istnieje niewielki odsetek pacjentów z porażeniem mózgowym, u których PV nie zostało wykryte pomimo naszych znacznych wysiłków. Większość pacjentów z niewyjaśnioną genetycznie chorobą to pojedyncze przypadki (90%), u których nie występował żaden inny krewny dotknięty chorobą. Może to wskazywać, że nie zdefiniowano jeszcze nowych zespołów polipowatości, być może z dziedziczeniem autosomalnym recesywnym. Na szczęście stale proponuje się nowe geny kandydujące na polipowatość [20]. APC mozaikowość, której nie można wykryć za pomocą powyższych analiz, to kolejne możliwe wyjaśnienie nierozwiązanych przypadków.

Siłą tego badania jest ogólnokrajowe podejście, możliwe dzięki Duńskiemu Rejestrowi Polipowatości, który zapewnia wyjątkową możliwość prowadzenia badań i systematycznej obserwacji pacjentów i ich rodzin. Ograniczeniem badania jest to, że niektórzy pacjenci odmówili wykonania badań genetycznych i WGS.

Doszliśmy do wniosku, że analizy genetyczne mają kluczowe znaczenie dla precyzyjnej diagnozy i dostosowanego do indywidualnych potrzeb nadzoru nad chorobą, a także dokładnej oceny zagrożonych członków rodziny. Korzystając z panelu NGS, WGS i badań przesiewowych pod kątem mozaiki, częstotliwość wykrywania fotowoltaiki w rodzinach z porażeniem mózgowym wynosi obecnie ponad 90%.