Michael Pisano, wiceprezes wykonawczy ds. proteomiki w Discovery Life Sciences

W onkologii charakteryzacja markerów genetycznych jest potężnym narzędziem, ale opowiada tylko część historii. Rozwijająca się dziedzina zwana proteogenomiką pomaga odkrywać biomarkery, które reprezentują zmiany funkcjonalne wynikające z ekspresji genów, które zapoczątkują badania i rozwój nowych, ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych.

Biomarkery nowotworowe mogą ujawnić niuanse choroby pacjenta i wskazać, które terapie celowane mogą być najskuteczniejsze. W ostatnich dziesięcioleciach dziedzina genomiki poczyniła ogromne postępy w identyfikacji mutacji genów, które służą jako markery określonych typów raka. Jednak mutacja genetyczna może nie informować naukowców o tym, jak ten zmutowany gen wpływa na fizjologię komórki. Proteogenomika może zapewnić jasność funkcji genomu, dostarczając informacji o dalszych skutkach mutacji genetycznych, umożliwiając naukowcom przyspieszenie rozwoju nowych, ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych.

Proteogenomika w badaniach onkologicznych

Proteogenomika maluje szczegółowy obraz tego, jak ekspresja genów przejawia się w komórce, wychodząc poza informacje o genomie i badając role, jakie odgrywają białka w badanej biologii. Na przykład pojedyncza mutacja genu może potencjalnie wpływać na liczne szlaki komórkowe, z których każdy przedstawia wiele białek jako domniemane cele terapeutyczne.

Ponadto białka te mogą również służyć jako biomarkery. W raku neoantygeny tworzą się na komórkach nowotworowych z powodu zmutowanego genu. Ich obecność może być markerem definiującym złośliwość. Dodatkowo, jeśli peptydy z neoantygenu są obecne na cząsteczkach głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC), może on być również wykorzystany do celów immunoterapii jako podstawa szczepionek peptydowych przeciwko nowotworom.

Czy medycyna spersonalizowana może usprawnić proces opracowywania leków?

Każdy jest wyjątkowy w swojej reakcji na interwencję terapeutyczną. Poszczególne osoby mogą doświadczać różnych skutków ubocznych, różnej skuteczności leczenia i specyficznych problemów z toksycznością. Każdy pacjent odniesie korzyści ze spersonalizowanego leczenia dostosowanego do jego konkretnej choroby i struktury biologicznej. Odkrywanie i walidacja biomarkerów musi rozpocząć się na wczesnym etapie procesu odkrywania leku, wybierając te, które wykazują najsilniejszą korelację ze stanem chorobowym i/lub odpowiedzią na leczenie. Biomarkery są kluczem do spersonalizowanej medycyny iz pewnością mogą poprawić wskaźnik sukcesu procesu opracowywania leków.

Jednym z obszarów, w którym biomarkery wspierają proces opracowywania leków, jest ich wykorzystanie w badaniach klinicznych. Badanie przesiewowe potencjalnych uczestników badania podczas rejestracji pomaga rekrutować i wybierać populację docelową, która najprawdopodobniej odniesie korzyści z leczenia, maksymalizując w ten sposób szanse na pomyślne przeprowadzenie badania.

Biomarkery jako diagnostyka towarzysząca są również wykorzystywane w wysoce ukierunkowanych terapiach optymalizujących schematy leczenia poszczególnych osób. Następnie, gdy terapia pojawia się na rynku, lekarze mogą oceniać profile biomarkerów pacjentów i wykorzystywać te informacje do odpowiedniego przepisywania leczenia.

Chociaż odkrycie biomarkerów proteogenomicznych nie jest prostym zadaniem, osoby ze społeczności biofarmaceutycznej uznały, że będą one miały kluczowe znaczenie dla postępu w tej dziedzinie i ostatecznie poszerzą to, co jest możliwe dzięki medycynie spersonalizowanej.

Niewykorzystany potencjał

Odkrywanie nowych biomarkerów DNA i RNA postępuje szybko dzięki niedrogim, wysokowydajnym technologiom. Jednak biomarkery białek i lipidów pozostają w tyle.

Chociaż białka są chętnie stosowane jako markery kliniczne w zestawach diagnostycznych i innych klinicznych testach laboratoryjnych, odkrycie nowych biomarkerów białkowych, które pomogą w badaniach klinicznych, jest większym wyzwaniem. Proteomika pozostaje w tyle za genomiką i transkryptomiką, ponieważ do niedawna technologie i eksperymenty do badania dużych zestawów próbek były po prostu zbyt mało wydajne, miały małą pojemność i były drogie. Jednak nowsze platformy technologiczne zostały opracowane i w praktyce umożliwiają skalowalne badania proteomiczne o większej przepustowości. Platformy te powinny umożliwić wykorzystanie proteomiki w badaniach populacyjnych na dużą skalę i próbach klinicznych.

Z drugiej strony dziedzina lipidomiki jest w powijakach. Lipidomika to wyspecjalizowany składnik metabolomiki, który koncentruje się na lipidach, które są cząsteczkami średniej wielkości, w przeciwieństwie do metabolitów małocząsteczkowych. Chociaż lipidomika ma ogromny potencjał, aby poszerzyć naszą wiedzę na temat fizjologii raka, bazy danych lipidów oparte na spektrometrii mas są nadal stosunkowo niewystarczające. Dzięki dodatkowym badaniom lipidomika prawdopodobnie stanie się główną częścią badań multiomicznych w badaniach i opracowywaniu leków. Podczas gdy badania białek i lipidów nad biomarkerami wciąż nabierają rozpędu, obie dziedziny obiecują rozszerzenie informacji, które można uzyskać z DNA i RNA, ostatecznie przyspieszając programy opracowywania leków i rozwijając medycynę precyzyjną.

Technologie poszerzające repertuar biomarkerów

Technologia jest główną siłą napędową odkrywania i opracowywania leków i biomarkerów.

Skalowalność, przepustowość i przystępna cena przyspieszają badania. Technologie do wyszukiwania gatunków białek zaczynają oferować dane na skalę, która sprawi, że odkrywanie biomarkerów opartych na białkach będzie znacznie wydajniejsze. Ukierunkowane testy immunologiczne mogą mierzyć około 7000 białek.

Podobnie, stosując metodę o wysokiej przepustowości, nieukierunkowane testy oparte na spektrometrii mas mogą zidentyfikować ~ 20 000. I chociaż przepustowość jest niska, przełom w technologii jednokomórkowej zapewnia wgląd w role białek na poziomie typu pojedynczej komórki, dostarczając naukowcom nowego rodzaju danych, które wcześniej nie były łatwo dostępne.

Ponieważ firmy opracowują lepsze, szybsze i tańsze metody przygotowania próbek, instrumenty i chemię do przeprowadzania testów, każdy element tego przepływu pracy musi nadążać za innymi, aby postęp proteogenomiczny był kontynuowany bez przeszkód. Jednocześnie nie można stracić uwagi, że całość jest większa niż suma jej części. Integracja danych z platform zaprojektowanych do analizy wielu zjawisk komórkowych (multiomika lub biologia systemowa) ma nadrzędne znaczenie. Podobnie jak w przypadku puzzli, spojrzenie na pojedynczy fragment danych nie ujawni całego obrazu, ponieważ brakuje mu kontekstu. Ale po złożeniu elementów układanki cały obraz nagle staje się wyraźny.

Postępy obliczeniowe zapewnią kontekst

W jaki sposób można połączyć różne zestawy danych i informacje, aby oświetlić ścieżki, na które wpływa mutacja genetyczna? Biologia obliczeniowa, bioinformatyka i sztuczna inteligencja mogą pomóc naukowcom w wyszukiwaniu dalszych biomarkerów poprzez nadanie kontekstu danym z ekspresji genów, epigenetyki, ekspresji białek, interakcji białek i profili metabolicznych. Jednak zadanie jest niezwykle skomplikowane, a dziedzina wciąż pracuje nad tym, jak najlepiej je przetworzyć.

Liderzy w tej dziedzinie, tacy jak Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC) Narodowego Instytutu Raka w National Institutes of Health, pracują nad określeniem sposobu postępowania.

Jednak wiele informacji o podstawowej biologii nadal wymaga odkrycia. Na przykład mapy interakcji białko-białko wyglądają teraz chaotycznie, a każde białko oddziałuje z niezliczonymi innymi. Jakie znaczenie ma każda interakcja? Aby zsyntetyzować te złożone informacje, musimy zbudować zestawy treningowe, które pozwolą nam zrekonstruować te ścieżki biologiczne – i zbudować oprogramowanie, które może to robić rutynowo.

Chociaż pozostaje wiele pracy, aby zdecydować, które podejścia obliczeniowe najlepiej przysłużą się dziedzinie proteogenomiki, każdy nowy postęp może przyspieszyć odkrywanie nowych biomarkerów raka i ich wykorzystanie w badaniach klinicznych.

Jak przyspieszyć odkrywanie biomarkerów

W badaniach klinicznych czas ma kluczowe znaczenie. Jak wspomniano powyżej, odkrywanie i walidacja biomarkerów musi rozpocząć się na wczesnym etapie procesu odkrywania leków. Programy opracowywania leków muszą określać, jakie konkretne biomarkery będą wykorzystywane do włączania pacjentów przed rozpoczęciem badania klinicznego.

Ustalenie tych biomarkerów wymaga badań, które mogą potrwać kilka lat. Jednak współpracując z firmą, która może pomóc w procesie odkrywania i opracowywania biomarkerów, program może działać wydajniej, zwłaszcza jeśli ta firma partnerska zapewnia punkt kompleksowej obsługi, w którym naukowcy mogą przeprowadzać wszystkie badania w tej samej organizacji.

Idealny partner powinien mieć szerokie możliwości multiomiki.

Podczas gdy programy opracowywania leków mogą preferować dostarczanie własnych próbek do testów analitycznych, posiadanie partnera, który może również dostarczyć w pełni scharakteryzowane (zsekwencjonowane z profilami proteomicznymi) biopróbki lub próbki, jest plusem. Dostępność dopasowanych tkanek i biopłynów od pacjentów jest jak złoto dla programów odkrywania biomarkerów.

Dzięki starannie zaprojektowanym badaniom proteogenomicznym programy opracowywania leków mogą uzyskać istotne informacje na temat mechanizmu choroby i mechanizmu działania leków oraz zidentyfikować domniemane cele leków i biomarkery. Każda informacja przybliża nas o krok do zrozumienia, w jaki sposób choroby takie jak rak objawiają się u każdej osoby i jak najlepiej leczyć ich „wyjątkową” chorobę.