Naukowcy odkryli możliwy cel immunoterapii nowotworów. Badania kierowane przez profesora Massimiliano Mazzone wykazały, że gen CDA jest jednym z genów o najwyższym podwyższonym poziomie metabolicznym w nowotworach opornych na immunoterapię. Zahamowanie tego genu poprzez interwencję farmakologiczną lub genetyczną spowodowało poprawę nacieku limfocytów T, zwiększając skuteczność immunoterapii w PDAC, rodzaju raka trzustki.

Badanie przeprowadzone przez Centrum Biologii Raka VIB-KU Leuven, a jego wyniki opublikowano w czasopiśmie Nature Cancer.

PRZECZYTAJ TAKŻE: Rak trzustki: przyczyny, objawy, wskazówki dotyczące leczenia i zapobiegania

Obecnie leczenie immunoterapią, w tym adoptywny transfer limfocytów T, szczepionki przeciwnowotworowe i blokada punktów kontrolnych układu odpornościowego (ICB), stanowią obiecującą opcję dla pacjentów chorych na raka. Pomimo wysokiego odsetka odpowiedzi i przedłużonego przeżycia w podgrupach pacjentów z czerniakiem, rakiem płuc i nerek, ICB ma trudności z wykazaniem korzyści klinicznych w przypadku kilku innych nowotworów, takich jak większość pacjentów z rakiem jelita grubego i gruczolakorakiem przewodowym trzustki (PDAC).

PDAC to jeden z najbardziej agresywnych i śmiertelnych nowotworów, w którym ogólny wskaźnik przeżycia 5-letniego wynosi 9%. W samej Belgii rak trzustki jest dziewiątym najczęściej występującym nowotworem z 2242 rozpoznaniami w 2021 r. U większości pacjentów diagnozuje się w zaawansowanych stadiach przerzuty do narządów odległych, w związku z czym mniej niż 20% pacjentów kwalifikuje się do operacji w momencie postawienia diagnozy. Większość terapii, w tym ICB, jest nieskuteczna i u wielu pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym ostatecznie dochodzi do nawrotu choroby.

Zespół kierowany przez profesora Massimiliano Mazzone z Centrum Biologii Nowotworów VIB-KU w Leuven bada sposoby ominięcia oporności na immunoterapię. W swoim najnowszym badaniu, którego współautorami są Tommaso Scolaro, Marta Manco, Mathieu Pecqueux i Ricardo Amorim, zespół badał rolę enzymu zwanego deaminazą cytydynową (CDA) w gruczolakoraku przewodowym trzustki.

Profesor Massimiliano Mazzone: „CDA to enzym, który pomaga w recyklingu części DNA i RNA. Dezaktywuje także niektóre leki przeciwnowotworowe, co może zmniejszać skuteczność tych terapii. Chociaż panuje zgoda co do tego, że CDA odgrywa rolę w oporności na chemioterapię, jej rola w nigdy nie badano oporności na immunoterapię. Postanowiliśmy przyjrzeć się bliżej i ustalić, czy CDA rzeczywiście stanowi przeszkodę w leczeniu takim jak ICB”.

Analizując wiele zbiorów danych dotyczących nowotworów PDAC, które były zarówno wrażliwe, jak i oporne na leczenie ICB, zespół udowodnił, że obecność CDA w komórkach nowotworowych powoduje powstawanie difosforanu urydyny (UDP). UDP to cząsteczka, która może sygnalizować pewne komórki odpornościowe zwane makrofagami związanymi z nowotworem (TAM). W ten sposób UDP może przejąć kontrolę nad TAM, czyniąc je immunosupresyjnymi. To ważne odkrycie, ponieważ TAM stanowią około 50% masy guza i są powszechnie powiązane z progresją nowotworu.

Tommaso Scolaro, pierwszy autor artykułu badawczego: „Ku naszemu podekscytowaniu nasze badanie wykazało, że CDA rzeczywiście przyczynia się do oporności na immunoterapię. Doprowadziło to do naszej kolejnej hipotezy, że hamowanie genu odpowiedzialnego za tworzenie CDA może z kolei osłabić właściwości immunosupresyjne guzów PDAC które są zazwyczaj oporne na leczenie takie jak ICB.”

W kolejnym kroku zespół przyjrzał się sposobom hamowania genu CDA w komórkach nowotworowych. Dzięki interwencjom farmakologicznym i genetycznym zespołowi udało się zakłócić interakcje między komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję CDA a TAM. Doprowadziło to do lepszej infiltracji komórek T i większej podatności na leczenie immunoterapeutyczne w opornych guzach PDAC, potwierdzając, że celowanie w CDA w komórkach nowotworowych (lub receptor UDP w TAM) może pokonać immunosupresyjne właściwości nowotworu. Co więcej, zespół zauważył również te same wyniki w przypadku innych typów nowotworów, takich jak czerniak.

Massimiliano Mazzone: „Wyniki tego badania są, delikatnie mówiąc, bardzo pozytywne. Nie tylko proponuje to nowy potencjalny cel umożliwiający immunoterapię w przypadku opornych typów nowotworów, ale także poprawia naszą wiedzę na temat czynników napędzających immunosupresję w nowotworach. PDAC to jeden z najbardziej śmiercionośnych nowotworów. Chociaż nasze wyniki dają nadzieję, potrzebne są dalsze badania, zanim będziemy mogli przekazać tę wiedzę pacjentowi”.