Naukowcy z Centrum Regulacji Genomu (CRG) odkryli, że gen Snhg11 ma kluczowe znaczenie dla funkcjonowania i tworzenia neuronów w hipokampie. Eksperymenty na myszach i tkankach ludzkich wykazały, że gen jest mniej aktywny w mózgach osób z zespołem Downa, co potencjalnie przyczynia się do deficytów pamięci obserwowanych u osób cierpiących na tę chorobę. Wyniki publikuje się w czasopiśmie Psychiatria molekularna.

Tradycyjnie genomika skupiała się głównie na genach kodujących białka, które u ludzi stanowią zaledwie około 2% całego genomu. Reszta to „ciemna materia”, obejmująca rozległe odcinki niekodujących sekwencji DNA, które nie wytwarzają białek, ale są coraz bardziej rozpoznawane ze względu na swoją rolę w regulowaniu aktywności genów, wpływaniu na stabilność genetyczną i przyczynianiu się do złożonych cech i chorób.

Snhg11 to jeden z genów występujących w ciemnej materii. Jest to długi, niekodujący RNA, specjalny typ cząsteczki RNA, który jest transkrybowany z DNA, ale nie koduje białka. Niekodujące RNA są ważnymi regulatorami normalnych procesów biologicznych, a ich nieprawidłową ekspresję powiązano wcześniej z rozwojem chorób u ludzi, takich jak rak. Badanie stanowi pierwszy dowód na to, że niekodujący RNA odgrywa kluczową rolę w patogenezie zespołu Downa.

Zespół Downa to zaburzenie genetyczne spowodowane obecnością dodatkowej kopii chromosomu 21, znanej również jako trisomia 21. Jest to najczęstsza genetyczna przyczyna niepełnosprawności intelektualnej, na którą szacuje się, że cierpi pięć milionów ludzi na całym świecie. Osoby z zespołem Downa mają problemy z pamięcią i uczeniem się, problemy wcześniej powiązane z nieprawidłowościami w hipokampie, części mózgu zaangażowanej w uczenie się i tworzenie pamięci.

„Gen jest szczególnie aktywny w zakręcie zębatym, części hipokampu kluczowej dla uczenia się i zapamiętywania oraz w jednym z niewielu obszarów mózgu, w którym przez całe życie powstają nowe neurony. Odkryliśmy, że nieprawidłowo wyrażany Snhg11 powoduje zmniejszoną neurogenezę i zmienioną plastyczność , która odgrywa bezpośrednią rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu, wskazując tym samym na kluczową rolę w patofizjologii niepełnosprawności intelektualnej” – mówi dr César Sierra, pierwszy autor artykułu.

Autorzy badali hipokamp na mysich modelach, których skład genetyczny jest podobny do zespołu Downa u ludzi. W hipokampie znajduje się wiele różnych typów komórek, a badanie miało na celu zrozumienie, w jaki sposób obecność dodatkowego chromosomu 21 wpływa na te komórki.

Naukowcy wyizolowali jądra z komórek mózgowych i zastosowali technikę zwaną sekwencjonowaniem RNA pojedynczego jądra, aby sprawdzić, które geny są aktywne w każdej komórce. Jedno z najbardziej uderzających odkryć dotyczyło komórek zakrętu zębatego, gdzie badacze wykryli istotne zmniejszenie ekspresji Snhg11. Naukowcy odkryli także niższe poziomy Snhg11 w tych samych typach tkanek pobranych pośmiertnie z ludzkich mózgów z trisomią 21, co wskazuje na znaczenie tej substancji w przypadkach u ludzi.

Aby zrozumieć wpływ zmniejszonej ekspresji Snhg11 na funkcje poznawcze i funkcjonowanie mózgu, badacze eksperymentalnie zmniejszyli aktywność genu w mózgach zdrowych myszy. Odkryli, że niski poziom Snhg11 był wystarczający, aby zmniejszyć plastyczność synaptyczną, czyli zdolność połączeń neuronowych do wzmacniania się lub osłabiania w miarę upływu czasu. Plastyczność synaptyczna ma kluczowe znaczenie dla uczenia się i zapamiętywania. Zmniejszyło także zdolność myszy do tworzenia nowych neuronów.

Aby zrozumieć wpływ swoich odkryć na rzeczywistość, badacze przeprowadzili także różne testy behawioralne na myszach. Eksperymenty te potwierdziły, że niski poziom Snhg11 prowadzi do podobnych problemów z pamięcią i uczeniem się, jak te obserwowane w zespole Downa, co sugeruje, że gen ten reguluje funkcjonowanie mózgu.

Snhg11 powiązano wcześniej z proliferacją komórek w różnych typach nowotworów. Naukowcy planują przeprowadzić dalsze badania, aby odkryć dokładne mechanizmy działania i uzyskać informacje, które mogą otworzyć potencjalne możliwości nowych interwencji terapeutycznych. Zbadają także, czy inne geny obejmujące długie, niekodujące RNA, z których wiele nie zostało jeszcze odkrytych, mogą również przyczyniać się do niepełnosprawności intelektualnej.

„Istnieje wiele interwencji pomagających osobom z zespołem Downa w niezależnym życiu, ale tylko kilka ma charakter farmakologiczny. Badania takie jak to pomagają stworzyć podstawy do znalezienia strategii, które mogą pomóc poprawić pamięć, uwagę i funkcje językowe lub zapobiec pogorszeniu funkcji poznawczych związanym ze starzeniem się, „ mówi dr Mara Dierssen, współautorka artykułu i liderka grupy laboratorium Neurobiologii Komórkowej i Systemów w Centrum Regulacji Genomu.