Streszczenie: Stwierdzono, że gen o nazwie DEK jest potencjalnie odpowiedzialny za zwyrodnienie neuronów podatnych na chorobę Alzheimera (AD), szczególnie w korze śródwęchowej, obszarze krytycznym dla tworzenia pamięci. Manipulując poziomami DEK w modelach eksperymentalnych i neuronach in vitro, badacze zaobserwowali zwiększoną akumulację tau i degenerację neuronów, co sugeruje nowy cel terapeutyczny.

Badanie daje nadzieję na zapobieganie utracie pamięci i hamowanie postępu choroby Alzheimera poprzez ochronę tych neuronów. Ten wspólny wysiłek, w którym biorą udział Uniwersytet Rice i Instytut Karolinska, stanowi kluczowy krok w kierunku zrozumienia i zwalczania selektywnej podatności na choroby występującej w AD.

Kluczowe fakty:

1. Naukowcy zidentyfikowali gen DEK jako potencjalnie odpowiedzialny za zwyrodnienie neuronów podatnych na chorobę Alzheimera, szczególnie w korze śródwęchowej.
2. Manipulowanie poziomami DEK w modelach eksperymentalnych doprowadziło do zwiększonej akumulacji tau i degeneracji neuronów, co sugeruje nowy cel terapeutyczny.
3. Badanie, będące efektem współpracy Uniwersytetu Bostońskiego, Uniwersytetu Rice i Instytutu Karolinska, stanowi kluczowy krok w kierunku zrozumienia selektywnej podatności na chorobę Alzheimera.

Źródło: Uniwersytet Bostoński

Wczesne stadia chorób neurodegeneracyjnych charakteryzują się akumulacją białek w odrębnych populacjach komórek mózgowych i zwyrodnieniem tych komórek. W przypadku większości chorób ten selektywny wzór podatności jest niewyjaśniony, a mimo to może dostarczyć istotnego wglądu w mechanizmy patologiczne.

Chorobę Alzheimera (AD), wiodącą na świecie przyczynę demencji, definiuje się na podstawie pojawienia się dwóch charakterystycznych zmian patologicznych, płytek amyloidowych (zewnątrzkomórkowych agregatów peptydów Aβ) i splotów neurofibrylarnych (wewnątrzkomórkowych agregatów hiperfosforylowanego tau, NFT).

Chociaż blaszki są szeroko rozpowszechnione w korze nowej i hipokampie, NFT mają dobrze zdefiniowany regionalny wzór, który zaczyna się w głównych neuronach kory śródwęchowej.

W nowym badaniu przeprowadzonym przez Chobanian & Avedisian School of Medicine na Uniwersytecie Bostońskim naukowcy zidentyfikowali gen, który ich zdaniem może prowadzić do zwyrodnienia neuronów najbardziej podatnych na chorobę Alzheimera.

„Próbujemy zrozumieć, dlaczego niektóre neurony w mózgu są szczególnie wrażliwe na najwcześniejszych etapach choroby Alzheimera. Nie wiadomo, dlaczego gromadzą się i ulegają degeneracji bardzo wcześnie.

„Wierzymy, że wyjaśnienie tej luki umożliwiłoby stworzenie nowej ścieżki terapeutycznej dla AD” – powiedział korespondent, dr Jean-Pierre Roussarie, adiunkt anatomii i neurobiologii w szkole.

We współpracy z czołowymi ekspertami w dziedzinie genomiki obliczeniowej z Rice University badacze z BU wraz z autorką do korespondencji, dr Patricią Rodriguez-Rodriguez z Instytutu Karolinska, wykorzystali najnowocześniejsze narzędzia analityczne wykorzystujące uczenie maszynowe, aby zidentyfikować gen DEK jako prawdopodobnie odpowiedzialny za wrażliwość neuronów kory śródwęchowej.

Wstrzyknęli wirusy do kory śródwęchowej modeli eksperymentalnych i neuronów hodowanych w laboratorium, aby manipulować poziomami genu DEK. Kiedy obniżyli poziom genu DEK, wrażliwe neurony zaczęły gromadzić tau i ulegać degeneracji.

Według naukowców zapobieganie zwyrodnieniu tych neuronów poprzez celowanie w DEK lub białka współpracujące z DEK, zapobiegłoby utracie pamięci u pacjentów i ograniczyłoby chorobę, zanim rozprzestrzeni się ona na większe obszary mózgu.

„Biorąc pod uwagę, że neurony kory śródwęchowej są niezbędne do tworzenia nowych wspomnień oraz że są tak bezbronne i umierają jako pierwsze, wyjaśnia to, dlaczego pierwszym objawem AD jest niezdolność do tworzenia nowych wspomnień” – stwierdziła Roussarie.

Naukowcy uważają, że te odkrycia stanowią pierwszy krok w zrozumieniu, w jaki sposób umierają te delikatne neurony, mają jednak nadzieję odkryć dodatkowe geny, aby w pełni zrozumieć, co prowadzi do śmierci krytycznych neuronów tworzących pamięć.

Odkrycia te ukazały się w Internecie w czasopiśmie Brain.

Finansowanie: PR-R. otrzymał wsparcie w ramach programu badań naukowych i innowacji „Horyzont 2020” Unii Europejskiej na podstawie umowy o dotację „Maria Skłodowska-Curie” nr 799638. PR-R i CT otrzymały wsparcie od Alzheimerfonden i Margaretha af Ugglas Stiftelse. PR-R., MF i JPR otrzymały wsparcie od Fisher Center for Alzheimer’s Disease Research. JPR był wspierany przez fundusz Cure Alzheimer’s Fund. Badanie to uzyskało wsparcie Narodowego Instytutu ds. starzenia się NIH (nagrody RF1 AG054564 i RF1 AG047779 dla JPR).

O tej genetyce i nowościach badawczych nad chorobą Alzheimera

Autor: Giną DiGravio
Źródło: Uniwersytet Bostoński
Kontakt: Gina DiGravio – Uniwersytet Bostoński
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Autonomiczny regulator pobudliwości neuronów komórki moduluje tau w neuronach podatnych na chorobę Alzheimera” – Jean-Pierre Roussarie i in. Mózg

Abstrakcyjny

Autonomiczny regulator pobudliwości neuronów moduluje tau w neuronach podatnych na chorobę Alzheimera

Neurony z warstwy II kory śródwęchowej (ECII) jako pierwsze gromadzą agregaty białka tau i ulegają degeneracji podczas prodromalnej choroby Alzheimera (AD). Uzyskanie wglądu w mechanizmy molekularne leżące u podstaw tej podatności pomoże odkryć geny i szlaki odgrywające rolę w początkowych stadiach choroby.

W tym przypadku stosujemy podejście do genomiki funkcjonalnej opartej na danych do modelowania neuronów ECII w krzemie i zidentyfikowali protoonkogen DEK jako regulator patologii tau. Pokazujemy, że zmiany epigenetyczne spowodowane przez Dek wyciszanie zmienia transkrypcję indukowaną aktywnością, z głównym wpływem na pobudliwość neuronów.

Towarzyszy temu stopniowa akumulacja tau w przedziale somatodendrytycznym mysich neuronów ECII na żyworeaktywność otaczającego mikrogleju i utratę neuronów za pośrednictwem mikrogleju.

Wszystkie te cechy są charakterystyczne dla wczesnej AD. Istnienie autonomicznego mechanizmu komórkowego łączącego mechanizmy patogenetyczne AD w konkretnym typie neuronu, w którym rozpoczyna się choroba, dostarcza unikalnych dowodów na to, że rozregulowanie homeostazy synaptycznej ma kluczowe znaczenie w wystąpieniu patologii tau w AD.