Niedawne badanie opublikowane w Nature Medicine wykazało genetyczną heterogeniczność wpływu ciśnienia krwi (BP) w zależności od płci.

Badanie: Specyficzna dla płci architektura genetyczna ciśnienia krwi. Źródło zdjęcia: Chompoo Suriyo/Shutterstock.com

Tło

Ekspozycja i interakcje środowiskowe wpływają na cechy BP w oparciu o złożoną i dobrze zdefiniowaną architekturę genetyczną, z około 30% do 50% odziedziczalnością.

Nadciśnienie jest wysoce dziedziczne i stanowi istotny czynnik ryzyka chorób układu krążenia (CVD). Nadciśnienie tętnicze i liczne choroby sercowo-naczyniowe wykazują różnice między płciami w obrazie klinicznym, wynikach i częstości występowania.

Identyfikacja celów regulacji BP w celu zmniejszenia ryzyka chorób sercowo-naczyniowych jest niezbędna do udoskonalenia strategii poprawy zdrowia układu sercowo-naczyniowego. Chociaż zdefiniowano wpływ płci na ekspresję genów, ich związek z BP pozostaje nieznany.

Zatem zdefiniowanie skutków genetycznych ze względu na płeć może poprawić zrozumienie genów BP/nadciśnienia oraz ich regulacji i znaczenia klinicznego.

Badanie i ustalenia

W niniejszym badaniu badacze przeprowadzili badania asocjacyjne cech BP obejmujące cały genom i płeć (tylko dla kobiet i mężczyzn) (GWAS), korzystając z zasobów brytyjskiego Biobanku (UKB).

Stworzono jednakowe próbki kobiet i mężczyzn, aby określić różnice między płciami w powiązaniach genetycznych. W szczególności kobiety z oryginalnej próbki UKB wybrano na podstawie pochodzenia i wieku, aby dopasować je do mężczyzn w stosunku 1:1.

Uwzględniono dwie kohorty replikacyjne – kohortę Genetic Epidemiology Research on Adult Health and Aging (GERA) oraz zasoby Michigan Genomics Initiative (MGI).

GWAS ze stratyfikacją płciową i łączoną płcią cech BP ujawnił 510, 310 i 555 loci związanych odpowiednio z cechami ciśnienia tętna (PP), skurczowym BP (SBP) i rozkurczowym BP (DBP).

Odkryto dwadzieścia dziewięć nowych powiązań między polimorfizmem pojedynczego nukleotydu (SNP). Pomimo równej wielkości próbek, w analizach obejmujących wyłącznie kobiety zidentyfikowano 1,8-krotnie więcej loci niż w analizach obejmujących wyłącznie mężczyzn.

Ogółem zidentyfikowano 142 powiązania cech-SNP specyficzne dla mężczyzn i 412 dla kobiet. Te analizy specyficzne dla płci ujawniły 2,9 razy więcej loci specyficznych dla kobiet niż loci specyficznych dla mężczyzn.

Następnie zdefiniowano efekty dymorfizmu płciowego (SDE) (jako różnicę w kierunkach i rozmiarach efektu powiązań BP w dowolnym miejscu według płci) i porównano ze powiązaniami specyficznymi dla płci.

Naukowcy zaobserwowali więcej różnic kierunkowych w przypadku loci odkrytych w analizie SDE niż w przypadku loci specyficznych dla płci związanych tylko z jedną płcią w analizach ze stratyfikacją płci.

Ponadto w analizach replikacji cechy BP w kohortach GERA i MGI analizowano pod kątem powiązań zidentyfikowanych w analizach UKB i przeprowadzono metaanalizę wyników powiązań GERA i MGI.

Korelacja wielkości efektu między analizami odkrywania i replikacji była niezmiennie wysoka. Metaanaliza wykazała, że ​​54 loci BP wyłącznie dla mężczyzn, 94 loci wyłącznie dla kobiet i 278 loci BP dla płci mieszanej osiągnęło próg istotności skorygowany metodą Bonferroniego.

Ponadto zbadano najważniejsze loci z GWAS lub SDE w danych transkryptomu genotypu i ekspresji tkanki (GTEx) z trzech tkanek tętniczych próbek o różnej płci, aby zmapować ich geny związane z loci cechami ilościowymi ekspresji cis (eQTL).

Ponadto genom związanym z eQTL nadano priorytet za pomocą analizy kolokalizacji. Pokazało to, że 24 i 62 geny były kolokalizowane odpowiednio z loci związanymi z BP specyficznymi dla mężczyzn i kobiet.

Warto zauważyć, że nie wykryto jednocześnie żadnych genów specyficznych dla kobiet lub mężczyzn w przypadku jakiejkolwiek cechy, a tylko 8,7% genów wykryto w kategoriach niezwiązanych z płcią i specyficznych dla płci. Sugerowało to niskie prawdopodobieństwo kolokalizacji genów z loci niezwiązanymi z płcią i specyficznymi dla płci.

Ponadto kolokalizacja była bardziej prawdopodobna między loci związanymi z BP specyficznymi dla płci i ich tętniczymi genami eQTL niż loci nieswoiste dla płci. Następnie wybrano geny jako silnych kandydatów ze względu na płeć do analiz wzbogacania motywu receptora jądrowego (NR).

Motyw „RAR: RXR(NR), DR0” został wzbogacony w geny tętnicze ukierunkowane na kobiety. Motywy „TR4(NR), DR1” i „Erra(NR)” związane z NR jąder i receptorami związanymi z estrogenem zostały wzbogacone w geny typowo męskie.

Geny BP niezwiązane z płcią zostały wzbogacone o motywy „Nur77(NR)” i „HNF4a(NR), DR1” związane odpowiednio z metabolizmem mitochondriów makrofagów i regulacją czynnika jądrowego hepatocytów.

Następnie oceniano wzbogacenie miejsca wiązania czynnika transkrypcyjnego. Receptor estrogenowy 1 (ESR1) wykazywał najwyższe zróżnicowane wzbogacenie TFBS.

Co więcej, w zasobach MGI przetestowano wyniki wielogenowe (PGS) oparte na najlepszych loci zidentyfikowanych w GWAS ze stratyfikacją płci lub łączoną płcią pod kątem powiązań z nadciśnieniem.

Przewidywanie nadciśnienia za pomocą PGS w analizach łączonych ze względu na płeć lub ze stratyfikacją ze względu na płeć wykazało, że pole pod krzywą charakterystyczną działania odbiornika wynosiło 0,8, przy lepszych wynikach w analizach obejmujących wyłącznie kobiety.

Poza tym PGS_DBP i PGS_SBP były istotnie powiązane ze stanem przedrzucawkowym i dysplazją włóknisto-mięśniową. Następnie oceniano PGS z BP GWAS ze względu na połączoną lub ze względu na płeć, pod kątem powiązań z chorobami sercowo-naczyniowymi, które wykazują klinicznie istotne różnice między płciami.

PGS dla cech PP, SBP i DBP były istotnie powiązane z większością CVD, niezależnie od tego, czy PGS wygenerowano na podstawie wyników GWAS ze względu na płeć czy ze stratyfikacji płci.

Rozwarstwienie tętnicy wieńcowej wykazywało najbardziej znaczące powiązania z PGS w przypadku DBP i SBP, podczas gdy pomiary wymiaru aorty miały najbardziej znaczące powiązania z PGS w przypadku PP.

Wnioski

Podsumowując, badacze przeprowadzili kompleksowe badanie GWAS dla BP. Odkrycia wskazują na genetyczną heterogeniczność skutków BP między płciami; skutki genetyczne były bardziej widoczne u kobiet, wpływając na regulację genomu i ryzyko chorób sercowo-naczyniowych.

W wielu loci wykazano specyficzne dla płci powiązania z chorobami układu krążenia poprzez genetyczne powiązania BP, częściowo obejmujące regulację transkrypcji hormonów płciowych. Ogólnie rzecz biorąc, wyniki pogłębiają wiedzę na temat różnic między płciami w BP i chorobach sercowo-naczyniowych.