Najnowsze badanie opublikowane w czasopiśmie Nature Reviews Mikrobiologia omówione szczepionki przeciwko malarii oraz ich sukcesy i porażki. Prawie połowa światowej populacji jest narażona na malarię, a najbardziej narażone są kobiety w ciąży i małe dzieci. Kobiety i dzieci rozwijają częściową odporność z czasem, co sugeruje możliwość szczepień. Malaria często objawia się niespecyficznymi objawami grypopodobnymi, co powoduje błędną diagnozę i opóźnienie w leczeniu. Objawy kliniczne wahają się od łagodnych objawów do poważnych powikłań, a śmiertelność pozostaje wysoka bez szybkiego leczenia.

Recenzja: Szczepionki przeciwko malarii: nowa era profilaktyki i kontroli. Źródło zdjęcia: Kateryna Kon / Shutterstock

W 2022 r. malaria zabiła ponad 600 000 osób, a liczba ofiar śmiertelnych nie uległa poprawie od 2015 r. Pięć Plasmodium gatunki wywołujące malarię u ludzi: P. falciparum, P. vivax, P. ovale, P. malariae, I P. knowlesi. Wśród nich, P. falciparum odpowiada za większość przypadków i zgonów. Malaria może utrzymywać się pomimo leczenia i istniejącej odporności. Lekooporność pasożytów i oporność komarów na insektycydy utrudniają kontrolę malarii. Ponadto pasożyty i komary odporne na istniejące interwencje rozprzestrzeniają się w Afryce i innych regionach. Raport podkreślił, że czynniki wywołane klimatem, takie jak niepewność żywnościowa i ekonomiczna, mogą wyprzeć grupy nieodporne na obszary endemiczne, zwiększając tym samym ryzyko przenoszenia malarii.

Ilustracja cyklu życia zarodźca malarii.

Raport World Malaria Report z 2023 r. podkreśla, że ​​wzrost temperatury, wilgotności i opadów deszczu sprzyja rozmnażaniu się pasożytów i wektorów, zwiększając intensywność transmisji i rozszerzając obszary ryzyka. R21 i RTS,S to pierwsze licencjonowane szczepionki przeciwko malarii, ukierunkowane na białko circumsporozoitowe (CSP) sporozoitów. Po wdrożeniu na dużą skalę szczepionki te mogą zapobiegać corocznym zgonom dzieci. Daje to impuls do udoskonalenia produktów pierwszej generacji i realizacji celów, takich jak ochrona kobiet w ciąży i eradykacja malarii. Dlatego też niniejsze badanie przeanalizowało krajobraz szczepionek przeciwko malarii, aby poinformować o przyszłym rozwoju, podkreślając jego sukcesy i porażki.

RTS,S jest zalecany dla dzieci w strefach o umiarkowanej do wysokiej transmisji w celu zmniejszenia klinicznej malarii. W testach fazy III RTS,S zmniejszył kliniczną malarię o około 36% w ciągu 48 miesięcy od pierwszej dawki szczepionki. R21, zatwierdzony przez Ghanę i Nigerię w 2023 r., zmniejszył kliniczną malarię w ciągu kolejnych 12 miesięcy o około 75% (podawanie sezonowe) lub 68% (podawanie standardowe).

Podejścia do szczepionki przeciwko malarii według etapu cyklu życia pasożyta

Szczepionki na etapie przederytrocytowym są skierowane na stadia wątrobowe i klinicznie nieme sporozoity, aby zapobiec zakażeniu. Pasożyty wewnątrzwątrobowe są skierowane na limfocyty T, podczas gdy przeciwciała są skierowane na sporozoity. Szczepionki na etapie krwi są skierowane na białka inwazji merozoitów. Spośród 37 badań nad szczepionkami na etapie krwi w latach 2001–2015, 32 koncentrowały się na trzech białkach merozoitów – antygenie błony wierzchołkowej 1, białku powierzchni merozoitów 1 (MSP1) i MSP3, które miały minimalną lub żadną skuteczność w badaniach terenowych lub prowokacyjnych. Zakażony erytrocyt jest alternatywnym celem na etapie krwi; jednak zmienność dominującej powierzchni P. falciparum rodzina białek błony erytrocytów 1 (PfEMP1) uniemożliwiła szerokie szczepionki. Niemniej jednak jeden odrębny PfEMP1, VAR2CSA, może być wyjątkiem. Jest on wyrażany na powierzchni zakażonych erytrocytów, które gromadzą się w łożysku, co prowadzi do niekorzystnych wyników ciąży. Jest to wiodący kandydat na szczepionkę przeciwko malarii ciążowej. Ponadto szczepionki blokujące transmisję indukują przeciwciała przeciwko antygenom komarów lub pasożytom w stadium sporogonicznym lub płciowym u komarów.

Ograniczenia, ulepszenia i optymalizacje szczepionek

Podczas gdy szczepionki R21 i RTS,S są niezwykłymi osiągnięciami, ich ochrona słabnie w ciągu roku, co uzasadnia coroczne zwiększanie dawki. Poza tym ich skuteczność może się różnić w zależności od intensywności transmisji i czasu szczepienia w zależności od sezonu transmisji. Ponadto ekstrakty saponinowe z Mydlnica lekarska są włączone do adiuwantów szczepionkowych; ich podaż nie jest nieograniczona. Ponadto szczepionki te są wskazane wyłącznie dla małych dzieci.

Quillaja saponaria, drzewo mydlanej kory lub mydlana kora, to wiecznie zielone drzewo z rodziny Quillajaceae. Źródło zdjęcia: Akif CUBUK / Shutterstock

Skuteczność R21 w badaniach fazy 3 jest wyższa niż RTS,S. Chociaż obie szczepionki zawierają podobne P. falciparum Fragmenty CSP (PfCSP), R21 wyświetla PfCSP na wszystkich podjednostkach kapsydu antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), w przeciwieństwie do RTS,S, który wyświetla na około 20% tych podjednostek. Tak więc 5 μg R21 daje podobną zawartość PfCSP jak 25 μg RTS,S. Wysiłki mające na celu zwiększenie miana i aktywności szczepionek na etapie krwi opierały się na kilku adiuwantach, takich jak AS02, Alhydrogel i GLA-SE. Ponadto szczepionki przeciwko chorobie koronawirusowej 2019 (COVID-19) wykorzystują chemicznie modyfikowane nukleotydy w celu zmniejszenia wrodzonych odpowiedzi immunostymulujących. To podejście zostało wdrożone w przypadku białka bogatego w glutaminian powierzchni erytrocytów (PfGARP) zakażonego P. falciparum, P. vivax białko powierzchniowe ookinete 25 (Pvs25) i PfCSP, z obiecującymi wynikami w badaniach przedklinicznych. Ponadto, dawkowanie frakcyjne poprawiło skuteczność RTS,S w walce z wyzwaniem sporozoitów. Badane są dawkowanie frakcyjne i inne schematy leczenia R21 szczepionka. Czas szczepienia może być korzystny. Na przykład podanie RTS,S przed sezonem transmisji zwiększyło skuteczność. Ponadto połączenie sezonowej chemoprewencji malarii (SMC) z sezonowym szczepieniem RTS,S zmniejszyło kliniczną malarię o 62,8% w porównaniu z samym SMC.

Zaspokajanie potrzeb społeczności endemicznych

Śmiertelność płodów, noworodków, matek i niemowląt z powodu malarii ciążowej jest znacząco wysoka. Leczone zakażenia ciążowe są związane ze śmiercią płodu/noworodka. Dlatego należy opracować szczepionki w celu zmniejszenia zakażeń łożyska. Podanie atenuowanego szczepionki przed poczęciem P. falciparum W ciągu kolejnych dwóch lat wykazano skuteczność szczepionki opartej na całych sporozoitach (PfSPZ) w walce z zakażeniami ciążowymi, co przygotowało grunt pod badania na kobietach w ciąży. P. vivax spowodowała 18% do 72% przypadków malarii w obszarach endemicznych poza Afryką w 2020 r. Generuje ona hipnozoity, tj. uśpione pasożyty w wątrobie, które nawracają przez miesiące/lata, utrudniając wysiłki na rzecz eliminacji. Ponadto leki usuwające hipnozoity powodują hemolizę u osób z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, co utrudnia leczenie. Szczepionki na P. vivax były skąpe, ale skuteczne.

Uwagi końcowe

Razem, R21 i szczepionki RTS,S zmniejszą śmiertelność dzieci po ich wprowadzeniu na szeroką skalę w Afryce. Połączenie sezonowych szczepień z chemioprewencją zmniejszyło malarię około 20-krotnie w porównaniu do historycznych wskaźników w Mali i Burkina Faso, co sugeruje, że można osiągnąć dodatkowe ulepszenia w zakresie zdrowia dzieci. Ponadto nowi kandydaci na szczepionki i koncepcje mogą zwiększyć skuteczność szczepień i rozszerzyć wskazania w przyszłości.