Oporność na antybiotyki rzuca coraz dłuższy cień na dzisiejszy krajobraz opieki zdrowotnej, podważając zdolność zwalczania infekcji, które kiedyś były łatwe do opanowania. Wśród nich niegruźlicze zakażenia prątkami są znane ze swojej uporczywej oporności na konwencjonalne leki i skłonności do zarażania osób z istniejącymi chorobami płuc, takimi jak rozstrzenie oskrzeli, przewlekła obturacyjna choroba płuc i mukowiscydoza. Osoby starsze i osoby cierpiące na choroby współistniejące są szczególnie bezbronne, a częstość występowania infekcji w tej grupie demograficznej podwaja się, co przyczynia się do znacznego wzrostu kosztów zdrowia publicznego.

Naukowcy z Instytutu Inteligentnych Materiałów Funkcjonalnych (I-FIM) na Uniwersytecie Narodowym w Singapurze (NUS) opracowali innowacyjny związek na bazie sprzężonych oligoelektrolitów (COE), który może odwrócić losy choroby. Ten nowy środek, nazwany COE-PNH2, nie tylko wykazuje wysoką skuteczność przeciwko Mycobacterium abscessus (Mab), jeden z najpowszechniejszych gatunków prątków, ale wykazuje także połączenie siły działania i bezpieczeństwa, które może zmienić paradygmat leczenia uporczywych infekcji płuc.

Interdyscyplinarne badanie naukowców, częściowo sfinansowane przez inicjatywę Kickstart Initiative szkoły medycznej NUS Yong Loo Lin School of Medicine (NUS Medicine), zostało opublikowane w czasopiśmie naukowym Naukowa medycyna translacyjna 21 lutego 2024 r. Inicjatywa Kickstart to program medycyny translacyjnej, którego celem jest wprowadzenie na rynek obiecujących projektów badań biomedycznych firmy NUS Medicine.

Badanie to prowadzi profesor Guillermo Bazan, główny badacz w I-FIM i Wydział Farmakologii NUS Medicine, we współpracy z profesorem nadzwyczajnym Kevinem Pethe, kierownikiem katedry chorób zakaźnych na Uniwersytecie Technologicznym Nanyang, Singapurskiej Szkole Medycznej Lee Kong Chian (LKCMedycyna).

Nowa granica w antybiotykoterapii

Osoby dotknięte infekcjami prątkami niegruźliczymi często napotykają wiele przeszkód w procesie leczenia. Schematy są trudne, wskaźniki wyleczeń niezadowalające, a skutki uboczne trudne do zniesienia. Nawet jeśli wydaje się, że infekcja została skutecznie opanowana, ryzyko nawrotu nie jest wykluczone.

Konwencjonalne antybiotyki często zawodzą – nietypowo gruba i nieprzepuszczalna otoczka komórkowa bakterii, a także sprytna sztuczka ewolucyjna sprawiły, że patogeny są szczególnie odporne na typowe metody leczenia. Ponadto zdolność bakterii do przechodzenia w stan uśpienia – tworząc tak zwane bakterie utrzymujące się – stanowi ogromne wyzwanie w terapii antybiotykowej, ponieważ bakterie te często przeżywają tradycyjne leczenie tylko po to, by spowodować nawrót.

Tutaj COE wprowadzają zmiany. COE, klasa związków przeciwdrobnoustrojowych o modułowej strukturze molekularnej, można przekształcić w całą gamę środków terapeutycznych do zwalczania szerokiego spektrum infekcji. „COE reprezentują zasadniczo odmienne podejście do projektowania antybiotyków” – zauważył prof. Bazan, korespondent autor badania. „Ich unikalna struktura, która ułatwia spontaniczną interakcję z dwuwarstwami lipidowymi, pozwala im przełamać mechanizmy obronne bakterii, które tak często udaremniają istniejące leki”.

COE-PNH2, cząsteczka zaprojektowana i wykonana przez badaczy I-FIM, jest zoptymalizowana pod kątem atakowania Mab, wykorzystując podwójny mechanizm, który zakłóca błonę bakteryjną i blokuje ważne szlaki bioenergetyczne – efekt podwójnego uderzenia, który pozostawia bakteriom niewiele miejsca ukryć. W szczególności cząsteczka atakuje zarówno replikujące się, jak i uśpione formy Mab, wykazując silne działanie bakteriobójcze, które prowadzi do bardziej wszechstronnej eradykacji bakterii, nie pozostawiając schronienia dla pojawienia się oporności, jednocześnie zmniejszając prawdopodobieństwo nawrotu.

„Rozwój oporności jest często piętą achillesową nowych antybiotyków” – powiedział profesor Bazan. „W naszym badaniu COE-PNH2 wykazywał niską częstotliwość oporności, co sugeruje, że może pozostać skuteczny dłużej niż istniejące metody leczenia, zapewniając pacjentom trwalsze rozwiązanie”.

Bezpieczeństwo jest także kamieniem węgielnym nowego antybiotyku. Wykazywał niską toksyczność w komórkach ssaków i nie powodował niszczenia czerwonych krwinek (hemolizy) w stężeniach znacznie przekraczających wymagane do działania przeciwbakteryjnego. Ten niecytotoksyczny charakter podkreśla potencjał COE-PNH2 jako środka terapeutycznego o szerokim marginesie bezpieczeństwa.

Bezpieczeństwo to zostało również potwierdzone badaniami in vivo. Testy na przedklinicznym modelu ostrej infekcji płuc wykazały, że nowy związek był dobrze tolerowany, a jego działanie terapeutyczne było wyraźne, osiągając znaczne zmniejszenie obciążenia bakteryjnego bez pojawiania się opornych szczepów.

Nawigacja ścieżką do zastosowania klinicznego

„Ponieważ COE jest stosunkowo nową platformą antybiotykową, kolejna faza tego badania wymaga od nas bardziej szczegółowego zrozumienia mechanizmu działania leku” – podkreślił korespondent z badania, doc. prof. Pethe, zauważając, że przesuwanie nowego związku wzdłuż jego Droga od szalki Petriego i badań in vivo do pacjenta jest w dużym stopniu nieukończona.

Na początek kluczowe znaczenie ma poznanie interakcji molekularnych między COE-PNH2 a błonami komórkowymi ssaków i bakterii. Ponadto istnieje potrzeba przeanalizowania różnych mechanizmów działania związku. Na przykład dla badaczy nie jest jasne, czy ugrupowania wiążące wodorowe w związku przyczyniają się do jego zwiększonej siły działania przeciwko przetrwalnikom cierpiącym na brak składników odżywczych. Odkrycie dokładnego sposobu, w jaki COE-PNH2 narusza te odporne formy, może rzucić nowe światło na skuteczniejsze strategie zwalczania uśpionych szczepów bakteryjnych.

Co ciekawe, naukowcy odkryli również obecność pęcherzyków wewnątrzkomórkowych w Mab traktowanym COE-PNH2. Czy te pęcherzyki są produktami ubocznymi zakłóconej bioenergetyki, czy też powstają w wyniku fizycznych interakcji między związkiem a lipidami błonowymi? Odpowiedzi mogą dostarczyć istotnych informacji na temat sposobu, w jaki COE-PNH2 wywiera działanie przeciwdrobnoustrojowe, a także pomóc w opracowaniu metod leczenia innych trudnych do leczenia patogenów.

„Mycobacterium abscessus infekcje są niezwykle trudne w leczeniu, ponieważ organizm jest odporny na wiele klas antybiotyków, dlatego też do naszego arsenału do walki z infekcjami dodamy nową klasę antybiotyków” – powiedziała dr Catherine Ong, starsza konsultantka w Oddziale Chorób Zakaźnych na Wydziale Medycyna, Narodowy Szpital Uniwersytecki.

Połączone wysiłki badaczy z I-FIM, NUS Medicine i LKCMedicine to krok we właściwym kierunku, w którym można uporać się z szeregiem schorzeń drobnoustrojowych, wykorzystując potencjał terapeutyczny COE.