Dobrze uzbrojony ruch oporu

Przeprogramowanie komórek odpornościowych do ataku na raka

Teoretycznie twój układ odpornościowy powinien polować na komórki rakowe i eliminować je, zanim zamienią się w guzy. Układ odpornościowy jest trochę jak zespół bezpieczeństwa, monitorujący organizm i usuwający źródła złego zachowania. Twoje limfocyty T są niezbędnymi członkami tego zespołu.

Niestety, rak ma sprytne sposoby na ominięcie zabezpieczeń. Może wydzielać molekuły lub rekrutować inne komórki, które powstrzymują limfocyty T przed wykonywaniem ich pracy, coś w rodzaju wsuwania tych strażników odpornościowych w silny środek uspokajający. Może również maskować się, zmieniając sposób, w jaki wyraża antygeny. Komórki zwykle wyświetlają antygeny na swojej powierzchni jak dowód osobisty, a limfocyty T sprawdzają, czy należą do twojego ciała, czy też muszą zostać wyrzucone. Zmieniając sposób, w jaki wyrażają antygeny, komórki nowotworowe w zasadzie stają się niewidoczne – swobodnie prześlizgują się obok bramkarzy komórek T i powodują pewne Dom drogowy– poziom chaosu.

Immunoterapie leczą raka, pokonując te mechanizmy obronne. Stosunkowo nowe podejście, terapia chimerycznymi receptorami antygenowymi komórek T (CAR T), szybko stała się jednym z najbardziej obiecujących narzędzi w arsenale terapeutycznym.

„Limfocyty T mogą być prawie ślepe na nowotwór” – wyjaśnia dr Justin Eyquem, adiunkt mikrobiologii i immunologii. „Jednym ze sposobów, aby komórki T ponownie zobaczyły guz, jest dodanie nowego genu do komórek T”.

W CAR T naukowcy pobierają niektóre komórki T pacjenta i poddają je inżynierii genetycznej, szkoląc komórki T w rozpoznawaniu innego antygenu na raku i przyczepianiu się do niego. Następnie zespół medyczny wstrzykuje zreformowane limfocyty T z powrotem pacjentowi, gdzie mogą oni wyśledzić komórki nowotworowe znacznie łatwiej niż wcześniej. Jak dotąd CAR T działa dobrze w przypadku niektórych rodzajów nowotworów krwi, takich jak białaczka.

„Ci pacjenci z białaczką wypróbowali już wszystkie inne dostępne metody leczenia” – mówi Eyquem. „Co ciekawe, około 50% do 90% z nich otrzymuje to, co nazywamy całkowitą odpowiedzią z CAR T. Oznacza to, że kilka tygodni po jednym wstrzyknięciu tych komórek T nie można już wykryć raka w ich ciele. To zmiana paradygmatu”.

CAR T celuje w antygen, który jest wyrażany wyłącznie przez białaczkę i limfocyty B, rodzaj białych krwinek. Nie możesz żyć długo bez komórek B, ponieważ twoje ciało potrzebuje ich do wytwarzania przeciwciał, które zwalczają infekcję. Ale osoby otrzymujące CAR T mogą przeżyć, otrzymując zamiast tego infuzje przeciwciał.

To jednak nie wszystkie niesamowite wieści. U niektórych pacjentów otrzymujących CAR T rak ostatecznie powraca. Być może rak pacjenta ewoluuje, maskując swoje antygeny jeszcze lepiej niż wcześniej. Może zmodyfikowane limfocyty T CAR po prostu nie utrzymują się wystarczająco długo, aby zaatakować cały nowotwór. Poza tym nowotwory krwi nie przypominają raków litych. Te ostatnie obejmują guzy, które mają więcej mechanizmów obronnych – w tym gęste sieci naczyń krwionośnych, które je odżywiają i chronią.

Eyquem i inni badacze pracują nad ulepszeniem CAR T, uczynieniem go bardziej skutecznym i rozszerzeniem jego zasięgu poza nowotwory krwi. Na przykład jego zespół wynalazł nowy, ultraczuły typ receptora, który może doładowywać limfocyty T, pomagając im wykrywać nawet najniższe poziomy antygenów nowotworowych. Inny zespół UCSF, kierowany przez dr Julię Carnevale, adiunkta hematologii i onkologii, niedawno wykorzystał technologię CRISPR do identyfikacji genów, które mogą stymulować zmodyfikowane limfocyty T. Jak dotąd u myszy z nowotworami te zmienione limfocyty T działają dłużej i działają skuteczniej niż niewzmocnione limfocyty T.

W międzyczasie inni naukowcy z UCSF stworzyli złożone receptory dla CAR T, które wymagają kilku antygenów do aktywacji komórek T. Wiesz, jak uwierzytelnianie dwuskładnikowe sprawia, że ​​logujesz się i wpisujesz kod z telefonu, aby potwierdzić, że to ty? Receptory złożone działają mniej więcej w ten sposób. Mogą być przydatne w przypadku nowotworów z antygenami, które ulegają również ekspresji w zdrowych narządach. Chcesz, aby limfocyty T były przeszkolone do atakowania raka – tylko raka, a nie doskonale sprawnych komórek mózgowych.

Aby przyspieszyć produkcję komórek T CAR, firma UCSF rozpoczęła niedawno ich produkcję w nowym zakładzie prowadzonym przez firmę Thermo Fisher Scientific. Naukowcy próbują również znaleźć przystępne cenowo sposoby na zwiększenie skali terapii, takich jak CAR T. Obecnie produkcja komórek T na zamówienie dla każdego pacjenta jest niezwykle kosztowna.

„Pewnego dnia możemy przejść od terapii komórkowej do terapii genowej” — mówi Eyquem. „Chodzi o to, aby nie wyjmować komórek T i modyfikować je, ale zamiast tego wstrzykiwać wektor, który ma modyfikować komórki bezpośrednio pacjentowi. To wciąż trochę science fiction, ale jest ekscytujące”.