Około 55 milionów ludzi na całym świecie cierpi na demencję, taką jak choroba Alzheimera. 22 lutego 2024 roku ujawniono, że u byłej prowadzącej talk show Wendy Williams zdiagnozowano otępienie czołowo-skroniowe, w skrócie FTD, rzadki rodzaj demencji, który zwykle dotyka osoby w wieku od 45 do 64 lat. Bruce Willis to kolejna gwiazda, u której zdiagnozowano według jego rodziny ten zespół. W przeciwieństwie do choroby Alzheimera, w której głównym początkowym objawem jest utrata pamięci, FTD zazwyczaj wiąże się ze zmianami w zachowaniu.

Początkowe objawy FTD mogą obejmować zmiany w osobowości, zachowaniu i produkcji języka. Na przykład niektórzy pacjenci z FTD wykazują niewłaściwe zachowania społeczne, impulsywność i utratę empatii. Inni mają trudności ze znalezieniem słów i wyrażeniem siebie. Ta podstępna choroba może być szczególnie trudna dla rodzin i bliskich. Nie ma lekarstwa na FTD i nie ma skutecznych metod leczenia.

Do 40% przypadków FTD ma historię rodzinną, co oznacza, że ​​przyczyna genetyczna może mieć podłoże rodzinne. Odkąd w 1998 r. badacze zidentyfikowali pierwsze mutacje genetyczne powodujące FTD, z chorobą powiązano kilkanaście genów. Odkrycia te stanowią punkt wyjścia do określenia mechanizmów leżących u podstaw dysfunkcji neuronów i obwodów nerwowych w mózgu oraz wykorzystania tej wiedzy do zbadania potencjalnych podejść do leczenia.

Jestem badaczem badającym rozwój FTD i zaburzeń pokrewnych, w tym choroby neuronu ruchowego, stwardnienia zanikowego bocznego, czyli ALS. ALS, znane również jako choroba Lou Gehriga, powoduje postępujące osłabienie mięśni i śmierć. Odkrycie podobieństw w patologii i genetyce między FTD i ALS może prowadzić do nowych sposobów leczenia obu chorób.

Genetyczne przyczyny FTD

Geny zawierają instrukcje, których używają komórki do wytwarzania białek pełniących funkcje niezbędne do życia. Zmutowane geny mogą skutkować zmutowanymi białkami, które tracą swoje normalne funkcje lub stają się toksyczne.

Od dziesięcioleci intensywnie bada się wpływ zmutowanych białek na FTD. Na przykład jedno z kluczowych białek w FTD, zwane tau, pomaga stabilizować pewne struktury w neuronach i może tworzyć grudki w chorych mózgach. Inne kluczowe białko, progranulina, reguluje wzrost komórek i część komórki zwaną lizosomem, która rozkłada komórkowe produkty przemiany materii.

Co ciekawe, najczęstsza mutacja genetyczna w FTD – w genie zwanym C9orf72 – powoduje również ALS. W rzeczywistości, oprócz mutacji w genach kodujących tau i progranulinę, większość mutacji genetycznych powodujących FTD powoduje również ALS. Inne białko, TDP-43, tworzy grudki w mózgach ponad 95% przypadków ALS i prawie połowy przypadków FTD. Zatem zaburzenia te mają bliskie powiązania z genetyką i patologią.

Geny modyfikujące

Ta sama mutacja genetyczna może powodować FTD u jednego pacjenta, ALS u innego lub objawy FTD i ALS w tym samym czasie. Co ciekawe, niektóre osoby będące nosicielami tych mutacji genetycznych mogą nie mieć żadnych wyraźnych objawów przez dziesięciolecia.

Jednym z powodów, dla których ta sama mutacja może powodować zarówno FTD, jak i ALS, jest to, że oprócz stylu życia i czynników środowiskowych na to, czy zmutowane geny prowadzą do choroby, mogą również wpływać inne geny. Identyfikacja tych genów modyfikujących w FTD, ALS i innych chorobach neurodegeneracyjnych może prowadzić do nowych podejść terapeutycznych poprzez zwiększenie aktywności tych genów, które chronią przed chorobą lub tłumienie aktywności tych, które sprzyjają chorobie.

Geny modyfikujące od dawna są przedmiotem badań w moim laboratorium na Wydziale Medycznym Uniwersytetu Massachusetts. Kiedy moje laboratorium znajdowało się jeszcze w San Francisco, współpracowaliśmy z neurologiem Brucem Millerem i wygenerowaliśmy pierwsze linie komórek macierzystych od pacjentów z FTD z mutacjami w progranulinie i C9orf72. Te komórki macierzyste można przekształcić w neurony, które naukowcy będą mogli badać na szalce Petriego. Mój zespół wykorzystuje także muszki owocowe do identyfikacji genów modyfikujących, a następnie sprawdza, jak wpływają one na chorobę w neuronach pacjentów z FTD lub ALS.

Na przykład, w ścisłej współpracy z biologiem komórkowym J. Paulem Taylorem, moje laboratorium było jednym z pierwszych, które odkryło niewielki podzbiór genów modyfikujących, które pomagają w transporcie cząsteczek do jądra neuronu i z niego. Odkryliśmy także geny modyfikujące, które kodują niektóre białka pomagające w naprawie uszkodzonego DNA. Ukierunkowanie tych genów modyfikujących przy użyciu technik wyciszania genów opracowanych przez laureata Nagrody Nobla Craiga Mello i innych badaczy z UMass Chan mogłoby zapewnić potencjalne metody leczenia.

Leczenie zmian behawioralnych w FTD

Ponieważ mózg jest niezwykle złożonym organem, zrozumienie przyczyn zmian osobowości i zachowania u pacjentów z FTD może być bardzo trudne.

Przez lata mój zespół używał myszy do badania przyczyn tych zmian. Odkryliśmy na przykład, że zmniejszone interakcje społeczne, które zaobserwowaliśmy u myszy, u których stwierdzono FTD, są powiązane z dwoma różnymi białkami chorobowymi w tej samej części mózgu, co sugeruje, że objaw ten może być spowodowany defektami w tym samym obwodzie nerwowym. Deficyty te można odwrócić poprzez wstrzyknięcie cząsteczki zwanej mikroRNA-124 do kory przedczołowej – części mózgu kontrolującej zachowania społeczne.

Co więcej, wspólnie z moim długoletnim współpracownikiem, neurologiem Wei-Dongiem Yao, nasze laboratoria odkryły, że myszy z FTD mają defekty w synapsach w tej części mózgu. Synapsy to obszary, w których neurony stykają się ze sobą i odgrywają ważną rolę w transporcie informacji w układzie nerwowym. Niedawno odkrył, że brak empatii w innym mysim modelu FTD można odwrócić poprzez zwiększenie aktywności kory przedczołowej.

Dalsze badania mające na celu zrozumienie mechanizmów molekularnych i obwodów mózgowych stojących za FTD dają nadzieję, że jej wyniszczające objawy, w tym zmiany w zachowaniu i osobowości, będą w przyszłości uleczalne.

To jest zaktualizowana wersja artykułu opublikowanego pierwotnie 22 lutego 2023 r.

Ten artykuł został ponownie opublikowany w The Conversation na licencji Creative Commons. Przeczytaj oryginalny artykuł.