Ocena ryzyka oparta na genomie dla każdego

Obecne szacunki wskazują, że od jednej czwartej do połowy ryzyka rozwoju przewlekłej choroby nerek (CKD) u danej osoby można przypisać jej genom. Jednak dane genetyczne, na których opierają się te szacunki, są zdominowane przez osoby pochodzenia europejskiego, co utrudnia wysiłki na rzecz opracowania testów predykcyjnych, które mają szerokie zastosowanie w różnych populacjach. Jest to szczególnie problematyczne, ponieważ znane są różnice w czynnikach ryzyka między grupami rasowymi i etnicznymi. Przede wszystkim ludzie pochodzenia afrykańskiego częściej noszą warianty w APOL1 gen, który zwiększa prawdopodobieństwo rozwoju CKD. Zespół kierowany przez naukowców z Columbia University w Nowym Jorku opracował teraz wielogenową ocenę ryzyka, która może zidentyfikować osoby najbardziej narażone na rozwój CKD. Opiera się na połączonych skutkach wielu wariantów sekwencji genomowych związanych z chorobą – niezależnie od rasy lub pochodzenia etnicznego danej osoby.

Część Nature Outlook: Przewlekła choroba nerek

Autorzy rozpoczęli od zidentyfikowania wariantów genów, które mają silny związek statystyczny z zaburzeniami czynności nerek, w oparciu o metaanalizę danych genetycznych z 2019 r. od miliona uczestników. Ponieważ badanie to było ukierunkowane na osoby pochodzenia europejskiego i wschodnioazjatyckiego, autorzy niniejszego badania uwzględnili również dane dotyczące ryzyka z kohorty 7158 dawców brytyjskiego Biobanku pochodzenia afrykańskiego. W szczególności skupili się na określonych składkach na ryzyko związanych z wkładami z wariantów w APOL1 gen.

Następnie naukowcy przetestowali skuteczność oceny ryzyka w porównaniu z 15 kohortami z różnych środowisk. Obejmowało to sześć grup uczestników pochodzenia afrykańskiego, a także cztery kohorty pochodzenia wschodnio- i południowoazjatyckiego oraz dwie kohorty latynoskie. Wynik autorów był spójny we wszystkich ocenianych populacjach, a osoby, które na podstawie tego wyniku znalazły się w grupie 2% najwyższego ryzyka, miały trzykrotnie większe prawdopodobieństwo zdiagnozowania CKD. Przyszłe iteracje tego wyniku mogą pomóc w opiece profilaktycznej, aby zapobiec wystąpieniu CKD u osób z grupy wysokiego ryzyka i potencjalnie kierować badaniami przesiewowymi i selekcją narządów do pobrania nerki.

Natura Med. 281412–1420 (2022).

Humanizujące badania nad chorobami nerek

Jednym z wyzwań w opracowywaniu skutecznych interwencji w przypadku CKD jest to, że modele zwierzęce nie odzwierciedlają w pełni biologii człowieka i mogą nie przewidywać skuteczności i bezpieczeństwa u ludzi. Badanie przeprowadzone przez naukowców z Massachusetts General Hospital w Bostonie i ich współpracowników pokazuje, w jaki sposób modele ludzkich organoidów oparte na komórkach macierzystych, które replikują kluczowe cechy strukturalne i funkcjonalne nerki, mogą zapewnić wgląd w mechanizmy leżące u podstaw CKD, które mogą mieć znaczenie kliniczne.

Zaczynając od indukowanych pluripotencjalnych komórek macierzystych – dorosłych komórek, które zostały eksperymentalnie nakłonione do stanu embrionalnego – autorzy zastosowali system hodowli, który promował dojrzewanie i samoorganizację organoidów nerkowych. Miały one charakterystyczne struktury rurkowe, jakich oczekuje się od tkanki nerkowej, otoczone komórkami podporowymi, w tym fibroblastami i perycytami. Model ten pozwolił autorom zbadać wczesne stadia CKD, kiedy nawracające urazy prowadzą do stanu, w którym uszkodzenie kanalików nerkowych nie jest w pełni naprawione, torując drogę do dalszego uszkodzenia tkanek i zwłóknienia.

Po odtworzeniu tych warunków w organoidach, autorzy przeanalizowali zmiany w ekspresji genów uszkodzonych komórek rurkowych. Ich dane ujawniły kilka genów naprawy DNA, które zostały aktywowane podczas udanej naprawy tkanki, ale dla których ekspresja gwałtownie spadła, gdy kanaliki nie zostały całkowicie naprawione. Następnie autorzy potwierdzili tę zmianę w ekspresji enzymu naprawczego zwanego FANCD2 w próbkach biopsyjnych.

Na podstawie tych dowodów potraktowali swój model organoidu lekiem, który stymuluje aktywność FANCD2, wykazując, że to leczenie może powstrzymać atrofię i zwłóknienie w uszkodzonych kanalikach. Eksperymenty podkreślają obietnicę modeli organoidów ludzkich jako narzędzia do badań nad CKD.

nauka Tłumacz. Med. 14eabj4772 (2022).

Czynniki immunologiczne w zwłóknieniu nerek

Tworzenie i gromadzenie się włóknistej tkanki bliznowatej ma kluczowe znaczenie dla progresji CKD, a u podstaw tego procesu leży ugruntowany komponent zapalny. Jednak to, które podzbiory komórek odpornościowych są zaangażowane i jak te komórki wchodzą w interakcję z tkanką nerki, jest słabo poznane.

Zespół naukowców z University of Pennsylvania w Filadelfii wraz ze współpracownikami odniósł się do tego pytania za pomocą dogłębnego eksperymentu porównawczej analizy transkryptomicznej. Informacyjny RNA dziesiątek tysięcy komórek z zdrowej tkanki nerki myszy porównano z komórkowym mRNA uzyskanym z nerek zwierzęcego modelu CKD, aby zidentyfikować różnice w aktywowaniu lub hamowaniu genów. Wykorzystując ekspresję genów do sklasyfikowania tych różnych typów komórek, autorzy odkryli, że włóknista tkanka nerki jest zwykle bardzo bogata w bazofile. Są to rzadkie podtypy komórek zapalnych, które wcześniej były łączone z chorobami immunologicznymi nerek, ale nie specyficznie z przewlekłą chorobą nerek.

Późniejsza analiza wykazała, że ​​w nerkach zwłóknionych komórki w kanaliku proksymalnym – kluczowej części mechanizmu filtracji nerkowej – wyrażają białko o nazwie CXCL1, które może aktywnie rekrutować bazofile. Następnie uwalniają one szereg cząsteczek sygnałowych wywołujących stany zapalne. Próbki tkanek ludzkich dostarczyły dalszego potwierdzenia tego mechanizmu, z wyraźnie wykrywalnym wzbogaceniem ekspresji CXCL1 i agregacją bazofilów w zwłóknionych nerkach. Naukowcy przetestowali swoje odkrycia na myszach i odkryli, że terapie, które albo selektywnie eliminują bazofile, albo blokują działanie ich sygnałów zapalnych, mogą zmniejszyć lub nawet zapobiec zwłóknieniu. Identyfikacja określonej subpopulacji komórek odpornościowych leżącej u podstaw progresji choroby powinna pozwolić na opracowanie metod leczenia, które zachowają zdrowie i funkcję nerek.

Naturalny Immunol. 23947–959 (2022).

Szansa na przechwycenie stanu zapalnego

Sfingozyno-1-fosforan (S1P) jest prozapalną biomolekułą, która przyczynia się do powstawania tkanki włóknistej w nerkach podczas progresji CKD. Leki mogą blokować aktywność S1P poprzez hamowanie jego receptora, ale wykazano, że działają one słabo u osób z chorobami nerek i mogą wywoływać poważne skutki uboczne.

Naukowcy z University of Virginia w Charlottesville wraz ze współpracownikami przeanalizowali, w jaki sposób S1P przyczynia się do zwłóknienia nerek i zidentyfikowali mechanizm, dzięki któremu mogą skutecznie zakłócać ten proces. Skupili się w szczególności na roli komórek okołonaczyniowych nerki, które wyścielają naczynia włosowate nerki i ściśle komunikują się z układem odpornościowym. Wcześniejsze prace również wyraźnie wskazywały, że produkcja S1P w tych komórkach jest bezpośrednio zaangażowana w początek zwłóknienia.

Po pierwsze, autorzy potwierdzili, że hamowanie produkcji S1P w tych komórkach nerkowych stłumiło odpowiedź prozapalną, która normalnie byłaby wywołana w odpowiedzi na uszkodzenie nerek. Następnie ustalili, że ta odpowiedź zależy od białka zwanego Spns2. Komórki okołonaczyniowe wykorzystują Spns2 do uwalniania nowo zsyntetyzowanego S1P do przestrzeni pozakomórkowej, w której może on wiązać się ze swoim receptorem i tym samym wywoływać stan zapalny.

Sugeruje to, że istnieje możliwość przerwania immunologicznego łańcucha zdarzeń prowadzących do zwłóknienia. Autorzy przetestowali nowo zidentyfikowany drobnocząsteczkowy inhibitor Spns2 i wykazali, że może on łagodzić odpowiedź zapalną w hodowanych ludzkich komórkach okołonaczyniowych. Zaobserwowali również działanie ochronne tego leku w modelu zwłóknienia nerek u gryzoni, podczas gdy istniejący lek, który blokuje receptor S1P, nie przynosił takich korzyści. Dopiero okaże się, czy te efekty terapeutyczne przełożą się na osoby z przewlekłą chorobą nerek, ale wstępne wyniki sugerują, że celowanie w Spns2 może stanowić obiecującą drogę zapobiegania lub spowalniania zwłóknienia.

nauka Tłumacz. Med. 14eabj2681 (2022).

Ochrona zdrowia serca

Wiele osób z przewlekłą chorobą nerek doświadcza również nadciśnienia, stanu, który może dodatkowo zaostrzyć chorobę nerek, jednocześnie pogarszając zdrowie układu sercowo-naczyniowego. Badanie kliniczne przeprowadzone przez naukowców z Indiana University w Indianapolis pokazuje, że lek już stosowany w leczeniu wysokiego ciśnienia krwi może również zapewniać bezpieczną i znaczącą ochronę osobom z zaawansowaną CKD.

Chlortalidon jest lekiem moczopędnym, o którym wiadomo, że zmniejsza ryzyko udaru mózgu i niewydolności serca, ale pojawiły się pewne obawy dotyczące podawania go lub pokrewnych związków osobom z późnym stadium CKD. Aby sprawdzić, czy osoby z tym stadium choroby mogą odnieść korzyści, autorzy przydzielili losowo 160 osób z ciężką przewlekłą chorobą nerek i wysokim ciśnieniem krwi do otrzymywania przez 12 tygodni chlortalidonu lub placebo, wraz ze standardowym cyklem innych leków przeciwnadciśnieniowych.

Więcej z Nature Outlooks

W grupie leczonej wystąpił znaczny spadek ciśnienia krwi w ciągu czterech tygodni od rozpoczęcia leczenia w porównaniu z grupą placebo. Różnica w ciśnieniu krwi między dwiema grupami utrzymywała się przez cały czas trwania badania i pozostała istotna statystycznie po 12 tygodniach, kiedy leczenie zostało przerwane. Powyżej tego punktu ciśnienie krwi w ramieniu leczonym zaczęło ponownie rosnąć. Osoby przyjmujące chlortalidon wykazywały również inne oznaki poprawy klinicznej, w tym utratę masy ciała i obniżone poziomy różnych biomarkerów ryzyka niewydolności serca we krwi. Co ważne, osoby w ramieniu leczenia doświadczyły jedynie marginalnego wzrostu liczby zdarzeń niepożądanych ogółem, z mniejszą liczbą poważnych zdarzeń wymagających hospitalizacji niż w grupie placebo.

Chociaż było to małe badanie z niedostateczną reprezentacją kobiet i osób pochodzenia azjatyckiego lub latynoskiego, dostarcza dowodów na to, że ten lek może chronić czynność serca i nerek u osób z przewlekłą chorobą nerek. Autorzy twierdzą, że potrzebne jest badanie III fazy w celu wykazania skuteczności leku na większej kohorcie.

N. angielski J. Med. 3852507–2519 (2021).