Dziękuję. Posłuchaj tego artykułu, korzystając z powyższego odtwarzacza. ✖

Białka to duże, złożone cząsteczki, które odgrywają wiele kluczowych ról w organizmie i są produkowane zgodnie z instrukcjami zakodowanymi w DNA. Odczytując litery DNA, komórki wytwarzają pośrednią cząsteczkę RNA, która da początek odpowiedniemu białku. Większość chorób występuje ze zmienionymi poziomami białka, które są albo przyczyną, albo konsekwencją samego stanu. RNA odgrywa kluczową rolę w chorobach ze zmienionym poziomem białka, służąc jako pośrednik między DNA a białkiem.

W ostatnich latach zaobserwowano wzmożone wysiłki badawcze poświęcone celowaniu w cząsteczki RNA w celu zablokowania produkcji białek w celu przywrócenia różnych warunków, przy czym niektóre leki są już dostępne na rynku w tym celu. Naukowcy pod kierunkiem dr Modesto Orozco z laboratorium modelowania molekularnego i bioinformatyki w IRB Barcelona oraz firmy biotechnologicznej Nostrum Biodiscovery przeprowadzili szeroko zakrojone analizy obliczeniowe i eksperymentalne w celu stworzenia modeli predykcyjnych zdolnych do określenia struktury, stabilności, elastyczności i biologii ukierunkowanego na RNA leki modulujące ekspresję niektórych patogennych białek. Te cząsteczki wiążące RNA same w sobie są również niciami opartymi na DNA i nazywane są oligonukleotydami, które wykorzystując model parowania zasad Watsona-Cricka rekrutują docelowy RNA, utrudniając w ten sposób jego funkcjonowanie.

Opublikowane w Badania kwasów nukleinowych, badanie obejmowało obszerne analizy obliczeniowe i eksperymentalne, te ostatnie przeprowadzono w Experimental Bioinformatics Laboratory, kierowanym przez dr Isabelle Brun Heath z IRB Barcelona. Zespół zweryfikował swoje przewidywania in vitro i osiągnął znakomite wyniki. Został on przeprowadzony we współpracy z wiodącymi międzynarodowymi firmami biotechnologicznymi Biogen i Ionis Pharmaceuticals, a także z Wydziałem Chemii Nieorganicznej i Organicznej Uniwersytetu w Barcelonie oraz Instituto de Química Física Rocasolano w Hiszpanii.

„Celem projektu jest określenie wytycznych dotyczących opracowania optymalnych oligonukleotydów ukierunkowanych na ten pośredni etap w potencjalnie dowolnym procesie produkcji białka. Znamy już niektóre specyficzne modyfikacje, jakie muszą przejść te cząsteczki, aby poprawić termostabilność, specyficzność i wrażliwość na degradację przez mechanizmy komórkowe” – wyjaśnia dr Orozco, również profesor na Wydziale Biochemii i Biomedycyny na Universitat de Barcelona.

„Narzędzia symulacyjne, które opracowaliśmy, są przykładem inżynierii precyzyjnej, ponieważ systematycznie przyglądaliśmy się każdej możliwej modyfikacji w każdej pozycji kandydujących cząsteczek w celu wzmocnienia ich funkcji. Ta praca była możliwa tylko dzięki technologii dostępnej w Nostrum Biodiscovery i kluczowej współpracy pierwszorzędnych partnerów, takich jak Biogen i Ionis Pharmaceuticals” – mówi dr Vito Genna, były pracownik naukowy ze stopniem doktora w IRB Barcelona, ​​a obecnie dyrektor ds. Zakład Kwasów Nukleinowych w Nostrum Biodiscovery.

Jak dotąd badania tych oligonukleotydów były w pełni eksperymentalne, ponieważ jest to uciążliwy proces. Firma biotechnologiczna będzie teraz dalej rozwijać te predyktory, aby zbudować zestaw do uczenia maszynowego, który poprowadzi naukowców pracujących nad tego rodzaju terapią, pozwalając im zaoszczędzić czas i pieniądze.

Trzy podstawy do opracowania skutecznych inhibitorów

W poszukiwaniu skutecznych terapeutycznych oligonukleotydów naukowcy zidentyfikowali trzy kluczowe cechy każdego kandydata. Po pierwsze, cząsteczka powinna tworzyć stabilne hybrydy w połączeniu z odpowiednią cząsteczką RNA – proces, który wymaga zarówno termostabilności, jak i stabilności w czasie. Po drugie, powinien być odporny na nukleazy surowicy – ​​właściwość, która zwiększa jego dostępność w organizmie. Wreszcie, oligonukleotyd powinien wytwarzać hybrydy wrażliwe na degradację RNazy H, która jest mechanizmem komórkowym odpowiedzialnym za usuwanie cząsteczek RNA i zapobieganie tworzeniu się białek. Te trzy kluczowe cechy stanowią cenne ramy dla opracowywania oligonukleotydów, które mogą skutecznie celować i leczyć choroby poprzez regulację produkcji białek.

Podejście terapeutyczne, które potencjalnie może dotyczyć szerokiego zakresu schorzeń

Pojawia się podejście terapeutyczne, które może odnosić się do szerokiego zakresu schorzeń, które wchodzi w interakcję ze szlakiem ekspresji białek i ma zastosowanie przekrojowe. Terapię tę można zastosować do zwalczania dowolnej choroby związanej z nadekspresją danego białka lub ekspresją nieprawidłowych postaci białek, w tym chorób zakaźnych, w których dochodzi do ekspresji patogennych białek w ludzkich komórkach.

Ten szeroki zakres wzbudził w ostatnich latach duże zainteresowanie tego rodzaju terapią, częściowo ze względu na stosunkowo łatwą manipulację tymi cząsteczkami, ich mały rozmiar i opłacalność.

Aby dalej rozwijać to podejście terapeutyczne, naukowcy zweryfikują teraz swoje wyniki w hodowlach komórkowych i będą dążyć do opracowania optymalnego standardu, który można wykorzystać jako podstawę do celowania w różne hybrydy DNA-RNA, blokowania szeregu białek i leczenia powiązanych choroby.