U chłopca wykryto „mieszane” objawy zarówno zespołu Pradera-Williego (PWS), jak i dziedzicznej spastycznej paraplegii spowodowanej podwójną kopią wadliwego chromosomu, który odziedziczył po matce, zgodnie z raportem z USA

Raport, „Mieszany fenotyp zespołu Pradera-Williego i HSP-SPG11 Spowodowane matczyną izodisomią jednorodzicielską”, została opublikowana w Neurologia: genetyka.

PWS występuje w wyniku informacji genetycznej, której brakuje lub jest wadliwa w locus PWS, regionie chromosomu 15, który jest włączony lub aktywny tylko w kopii pochodzącej od ojca. Nazywa się to imprintingiem genetycznym.

Rzadziej zdarza się, że dwie równe kopie chromosomu 15 pochodzą od matki danej osoby, a żadna nie pochodzi od ojca. Nazywa się to matczyną izodisomią jednorodzicielską. Kiedy tak się dzieje, locus PWS jest nieaktywne lub wyłączone.

Locus PWS zawiera geny, które dostarczają instrukcji do wytwarzania białek potrzebnych do kontrolowania wzrostu, apetytu i snu. Kiedy tych genów brakuje lub są nieaktywne, pojawiają się objawy PWS.

Mogą one wahać się od opóźnienia rozwoju i wzrostu we wczesnym niemowlęctwie do trudności w nauce i niekontrolowanego apetytu, które prowadzą do szybkiego przyrostu masy ciała i otyłości w dzieciństwie.

Badacze opisali przypadek 12-letniego chłopca, u którego wystąpiła „mieszanka” objawów PWS i dziedzicznej spastycznej paraplegii typu 11.

rekomendowane lektury

Objawy PWS, paraplegia spastyczna skutkują osłabieniem, spastycznością

Ta forma dziedzicznej spastycznej paraplegii (paraliżu) wynika z dwóch wadliwych kopii SPG11 gen, który zawiera instrukcje dotyczące wytwarzania spataksyny, białka obecnego w całym układzie nerwowym. Jej brak powoduje osłabienie i sztywność (spastyczność) mięśni nóg, które z czasem się pogarszają.

Jako niemowlę chłopiec miał hipotonię lub niskie napięcie mięśniowe i późno osiągał kamienie milowe motoryczne. Siedział bez pomocy w wieku 11 miesięcy, wstawał w wieku 18 miesięcy i zaczął chodzić w wieku 25 miesięcy. Miał też opóźnienia w mówieniu, ale ostatecznie poczynił stałe postępy.

W wieku 7 miesięcy miał napady ogniskowe, które spowodowały utratę przytomności. Napady ogniskowe mogą obejmować niekontrolowane ruchy ciała i tymczasowe splątanie, które występują z powodu nieprawidłowej aktywności elektrycznej w jednym obszarze mózgu. Objawy leczono okskarbazepiną, a później topiramatem, obydwoma lekami przeciwpadaczkowymi.

W wieku około 2 lat chłopiec zaczął jeść w nadmiarze (hiperfagia) i przytył 13 funtów w ciągu pięciu miesięcy.

Te połączone objawy skłoniły lekarzy do rozważenia PWS, a testy genetyczne potwierdziły matczyną izodisomię chromosomu 15 u matki.

W wieku 8 lat u chłopca rozwinęła się słabość i spastyczność w nogach, a później zaczął mieć trudności z chodem, dyzartrię (trudności w mówieniu), powolność ruchów – znaną jako bradykinezja – i utratę zdolności poznawczych.

MRI ujawnił przerzedzenie przedniego ciała modzelowatego, obszaru w mózgu, który łączy jego dwie strony, oraz istoty białej wokół jam mózgowych (komor). Ujawnił również „uszy rysia”, oznakę dziedzicznej spastycznej paraplegii, która wygląda jak kępki włosów na końcach uszu rysia.

Mutacje w obu kopiach genu SPG11

Aby znaleźć podłoże genetyczne dla nowych objawów chłopca, naukowcy wykorzystali sekwencjonowanie egzomu, aby „odczytać” informacje zawarte w fragmentach DNA, które zawierają informacje potrzebne do wytworzenia białek. Zidentyfikowali mutację w obu kopiach genu SPG11 gen.

Mutacja, nazwana c.733_734del (p.Met245fs), została wcześniej opisana jako przyczyna dziedzicznej spastycznej paraplegii typu 11. SPG11 gen znajduje się w chromosomie 15, a chłopiec odziedziczył po matce dwie wadliwe kopie.

W wieku 12 lat nadal miał spastyczność i umiarkowaną do ciężkiej dyzartrię. Miał również trudności w połykaniu lub dysfagię i stracił kontrolę nad pęcherzem. Z pomocą mógł chodzić na krótkie odległości, ale poza domem potrzebował wózka inwalidzkiego.

Wystąpiły również objawy parkinsonizmu podobne do choroby Parkinsona. Obejmowały one nienormalnie słaby głos (hipofonia), utratę mimiki twarzy, zwaną hipomimią, bradykinezję i drżenie rąk.

Chłopiec zdobył 41 punktów w Spastic Paraplegia Rating Scale, miarie ciężkości choroby, która waha się od zera do 52, przy czym wyższy wynik jest cięższy.

Jego funkcja neurologiczna wydawała się pogarszać w szybszym tempie niż zwykle w przypadku dziedzicznej spastycznej paraplegii, „co może być częścią tego unikalnego mieszanego fenotypu” [set of disease manifestations]” – napisali naukowcy.

Leczenie baklofenem, lekiem stosowanym w leczeniu spastyczności mięśni, oraz lewodopą i karbidopą, podstawą leczenia choroby Parkinsona, pomogło w pewnym stopniu złagodzić objawy.

„Te obserwacje kliniczne podkreślają znaczenie wykonywania dodatkowych badań genetycznych w kierunku chorób recesywnych u pacjentów z zaburzeniami imprintingu, gdy występują cechy poza dobrze opisanymi zespołami” – stwierdzili naukowcy.