Wspólne badanie z udziałem Baylor College of Medicine, University of Cambridge i University of Exeter Medical School ujawnia nowy gen związany z otyłością i niewłaściwym zachowaniem. Odkrycia, opublikowane w czasopiśmie medycyna naturalna, mają implikacje zarówno diagnostyczne, jak i terapeutyczne.

„Serotonina jest substancją chemiczną wytwarzaną w mózgu, która działa jako neuroprzekaźnik, to znaczy przekazuje wiadomości z jednej części mózgu do drugiej. Serotonina przekazuje wiadomość, wiążąc się z komórkami mózgowymi przenoszącymi receptory serotoniny. Te komórki mózgowe biorą udział w różnych funkcjach, w tym między innymi w nastroju, apetycie i niektórych zachowaniach społecznych” – powiedział współautor dr Yong Xu, profesor pediatrii – żywienia oraz biologii molekularnej i komórkowej w Baylor.

W bieżącym badaniu laboratorium Xu i laboratorium dr I. Sadafa Farooqi z University of Cambridge współpracowały w celu zbadania roli jednego z receptorów serotoniny, a mianowicie receptora serotoniny 2C, w regulacji masy ciała i zachowaniu. Łącząc indywidualną wiedzę specjalistyczną każdego laboratorium – podstawowe i genetyczne badania na zwierzętach w laboratorium Xu oraz genetykę człowieka w laboratorium Farooqi – zespół był w stanie udowodnić, że receptor serotoniny 2C jest ważnym regulatorem masy ciała i niektórych zachowań.

Łączenie receptora serotoniny 2C z otyłością

Projekt rozpoczął się od odkrycia, że ​​niektóre dzieci, u których zdiagnozowano poważną otyłość, były nosicielami rzadkich mutacji lub wariantów genu receptora serotoniny 2C. Naukowcy zidentyfikowali 13 różnych wariantów związanych z otyłością u 19 niespokrewnionych osób. Dalsza charakterystyka wariantów ujawniła, że ​​11 z nich powoduje utratę funkcji receptora.

„Ludzie, którzy nosili warianty utraty funkcji, mieli hiperfagię lub skrajny apetyt, pewien stopień nieprzystosowawczego zachowania i labilności emocjonalnej, co odnosi się do szybkich, często przesadnych zmian nastroju, w tym silnych emocji, takich jak niekontrolowany śmiech lub płacz lub zwiększona drażliwość lub usposobienie” – powiedział Xu.

Naukowcy odkryli, że modele zwierzęce niosące jedną z ludzkich mutacji powodujących utratę funkcji również stały się otyłe, co potwierdziło podejrzenie zespołu, że mutacje powodujące utratę funkcji genu receptora serotoniny 2C są zaangażowane w otyłość.

To ważne odkrycie z diagnostycznego punktu widzenia” – powiedział Xu. „Sugerujemy, aby gen receptora serotoniny 2C został włączony do diagnostycznych paneli genów dla ciężkiej otyłości wieku dziecięcego”.

Ponadto zespół zidentyfikował mechanizm, dzięki któremu takie mutacje mogą prowadzić do otyłości. „Odkryliśmy, że receptor serotoniny 2C jest wymagany do utrzymania normalnej aktywności wypalania neuronów POMC w podwzgórzu” – powiedział Xu. „Kiedy receptor ma mutację powodującą utratę funkcji, aktywność neuronów POMC jest osłabiona, w wyniku czego zwierzęta przejadają się i stają się otyłe. Aby stłumić przejadanie się, wymagana jest normalna aktywność wypalania tych neuronów”.

Receptor serotoniny 2C powiązany z pewnymi zachowaniami

Naukowcy pracowali również z modelem myszy, aby zbadać związek między mutacjami powodującymi utratę funkcji a zachowaniem.

„Potwierdziliśmy, że mutacja doprowadziła do zmniejszenia towarzyskości i zwiększonej agresji u myszy” – powiedział Xu. „Przed tymi odkryciami było niewiele dowodów na to, że receptor serotoniny 2C jest potrzebny do utrzymania normalnego zachowania i zapobiegania agresji. Jesteśmy zainteresowani zbadaniem tego mechanizmu”.

Na poziomie translacyjnym odkrycia sugerują, że pacjenci, u których rozwija się otyłość z powodu mutacji powodującej utratę funkcji tego genu, mogą odnieść korzyści ze związków, które mogą ominąć deficyt zmutowanego receptora, takich jak setmelanotyd, działając bezpośrednio na dalsze szlaki . Należy przeprowadzić dalsze badania, aby przetestować to podejście.

Inni współautorzy tej pracy to Yang He, Bas Brouwers, Hesong Liu, Hailan Liu, Katherine Lawler, Edson Mendes de Oliveira, Dong-Kee Lee, Yongjie Yang, Aaron R. Cox, Julia M. Keogh, Elana Henning, Rebecca Bounds, Aliki Perdikari, Vikram Ayinampudi, Chunmei Wang, Meng Yu, Longlong Tu, Nan Zhang, Na Yin, Junying Han, Nikolas A. Scarcelli, Zili Yan, Kristine M. Conde, Camille Potts, Jonathan C. Bean, Mengjie Wang, Sean M. Hartig, Lan Liao, Jianming Xu, Inês Barroso i Jacek Mokrosiński. Autorzy są związani z co najmniej jedną z następujących instytucji: Baylor College of Medicine, University of Cambridge i University of Exeter Medical School.

Badanie to było finansowane przez Wellcome (207462/Z/17/Z i 208363/Z/17/Z), NIHR Cambridge Biomedical Research Centre, nagrodę NIHR Senior Investigator Award, Botnar Foundation i Bernard Wolfe Health Neuroscience Endowment. Dalsze wsparcie zostało zapewnione przez EMBO Long Term Fellowship, NIH Grants (P01DK113954, R01DK115761, R01DK117281, R01DK120858, K01DK119471, R01CA193455, R01DK126042, R01DK114356), UST, UST, UST, UST, USD College of Medicine, American Diabetes Association (1-18-IBS-105), Baylor College of Medicine Bridge to Independence Award, American Heart Association, stypendium USDA/ARS i Research England.

Ana María Rodríguez, Ph.D.