Autor: Naukowiec Dr Bidyut Sarkar jest pośrednikiem DBT-Wellcome Trust India Alliance na Wydziale Chemii w Shiv Nadar Institute of Eminence, Delhi NCR, Indie.

Nie widać jeszcze magicznej kuli, ale do ostatniej fazy badań klinicznych weszły trzy szczepionki przeciwko konkretnym typom raka skóry i płuc.

Lekarstwo na raka – które pod względem udziału w globalnym obciążeniu chorobami ustępuje jedynie chorobom sercowo-naczyniowym – od dawna było marzeniem.

Choć nie widać jeszcze magicznej kuli, w ostatnich miesiącach do ostatniego etapu badań klinicznych weszły trzy szczepionki przeciwko konkretnym typom raka skóry i płuc.

Jeśli się powiedzie, szczepionki te powinny być dostępne dla pacjentów w ciągu najbliższych trzech do 11 lat. W przeciwieństwie do szczepionek, które zapobiegają chorobom, mają one na celu ich wyleczenie lub zapobieganie nawrotom.

Rak u każdej osoby jest inny, ponieważ komórki każdego guza nowotworowego mają inny zestaw mutacji genetycznych. Mając to na uwadze, dwie szczepionki są spersonalizowane i dostosowane do potrzeb każdego pacjenta. Onkolodzy współpracujący z firmami farmaceutycznymi opracowali te zindywidualizowane terapie neoantygenowe.

Szczepionka zazwyczaj działa poprzez uczenie komórek odpornościowych naszego organizmu, aby rozpoznawały antygeny – białka patogenów, takich jak wirusy – przed przyszłymi atakami patogenu.

W raku nie ma jednak zewnętrznego patogenu. Komórki guza nowotworowego przechodzą ciągłe mutacje, z których niektóre pomagają im rosnąć znacznie szybciej niż normalne komórki, a inne pomagają im uniknąć naturalnego układu odpornościowego organizmu. Zmutowane białka w komórkach nowotworowych nazywane są „neoantygenami”.

W zindywidualizowanej terapii neoantygenami porównuje się sekwencję genów nowotworu i prawidłowych komórek krwi w celu zidentyfikowania neoantygenów u każdego pacjenta, a następnie wybiera się podzbiór neoantygenów, które najprawdopodobniej wywołają odpowiedź immunologiczną. Szczepionka dla indywidualnego pacjenta jest ukierunkowana na ten wybrany podzbiór neoantygenów.

W przeprowadzonych dotychczas badaniach wykazano, że szczepionki te, opracowane wspólnie przez gigantów farmaceutycznych Moderna i Merck, są znacznie skuteczniejsze w połączeniu z immunoterapią niż sama immunoterapia w zapobieganiu zarówno nawrotom czerniaka – rodzaju raka skóry – jak i niedrobnym nowotworom. komórkowy rak płuc po chirurgicznym usunięciu guzów.

W następstwie tych obiecujących wyników badań klinicznych II fazy szczepionki są obecnie testowane na większej grupie pacjentów w badaniach III fazy. Oczekuje się, że badania w przypadku czerniaka zakończą się do 2030 r. i do 2035 r. w przypadku raka płuc.

Szczepionka przeciwnowotworowa Moderna-Merck może nie być pierwszą, która trafi na rynek. Francuska firma OSE Immunotherapeutics opublikowała we wrześniu ubiegłego roku pozytywne wyniki badań klinicznych III fazy szczepionki stosującej inne podejście w leczeniu zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuc. Badania potwierdzające szczepionki Tedopi mają rozpocząć się jeszcze w tym roku i stanowią ostatni krok przed zatwierdzeniem przez organy regulacyjne. Mogą być dostępne do 2027 r.

Szczepionki na raka trzustki opracowywane przez BioNTech i Genentech oraz na raka okrężnicy przez Gritstone również dają obiecujące wyniki we wczesnych fazach badań klinicznych. Podobnie jak szczepionki opracowywane przez firmy Moderna i Merck, również i te stanowią zindywidualizowane terapie neoantygenowe oparte na informacyjnym RNA (mRNA).

Opracowywany jest także inny rodzaj terapii RNA, w którym wykorzystuje się małe interferujące RNA (siRNA) i mikroRNA (miRNA). Od 2018 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła sześć terapii opartych na siRNA do leczenia chorób układu nerwowego, skóry, serca i nerek. Kilka innych leków siRNA znajduje się na różnych etapach badań klinicznych nad różnymi typami nowotworów i różnorodnym zakresem innych chorób.

W komórkach znajdują się dwa rodzaje cząsteczek kwasów nukleinowych, które zawierają zakodowane informacje niezbędne do życia: DNA i RNA. Podczas gdy DNA zawiera informację genetyczną, mRNA – jeden z różnych typów RNA – niesie kody białek. Ponadto istnieją również niekodujące RNA, z których niektóre są ważne funkcjonalnie. siRNA i miRNA są przykładami takiego niekodującego RNA.

Szczepionka RNA do zindywidualizowanej terapii neoantygenami to koktajl mRNA niosący kody neoantygenów — zmutowanych białek odcisków palców w komórkach nowotworowych. Na potrzeby badania Moderna-Merck naukowcy zidentyfikowali 34 neoantygeny na pacjenta. Dostarczyli odpowiedni koktajl szczepionek mRNA zapakowany w nanocząsteczki lipidów, podobnie jak szczepionki mRNA przeciwko COVID-19 opracowane przez Moderna i Pfizer-BioNTech.

Szczepionka podana po usunięciu guza uczy układ odpornościowy rozpoznawania neoantygenów i walki z nawrotem nowotworu. Zwykle naturalny układ odpornościowy organizmu koryguje mutacje i zapobiega nowotworom. Jednak w niektórych przypadkach ta naturalna odpowiedź immunologiczna jest niewystarczająca, co prowadzi do wzrostu nowotworu. W zindywidualizowanej terapii neoantygenami te mutacje w komórkach nowotworowych wykorzystuje się do opracowywania szczepionek i do szkolenia układu odpornościowego w walce z nawrotami choroby po usunięciu guza.

Najnowsze osiągnięcia w dziedzinie sztucznej inteligencji pomagają identyfikować potencjalne neoantygeny i zarządzać spersonalizowanymi terapiami. Po pierwsze, sekwencjonowanie genów nowotworów i prawidłowych krwinek pacjenta oraz ich porównanie daje ogromną ilość danych. Sztuczną inteligencję wykorzystuje się do wyszukiwania mutacji genetycznych nowotworu pacjenta w takich „dużych zbiorach danych”. Ponadto terapia zindywidualizowana wymaga terminowego opracowania i dostarczenia szczepionek innych dla każdego pacjenta. Sztuczna inteligencja przydaje się także w zarządzaniu takimi danymi.

Zindywidualizowany charakter leczenia jest prawdopodobnie powodem, dla którego w badaniach okazało się ono skuteczniejsze niż poprzednie, nieskuteczne kandydatury szczepionki RNA. Jednakże personalizacja ta może również wiązać się z wyzwaniami w zakresie terminowego i opłacalnego świadczenia leczenia populacjom na całym świecie.

Zabiegi siRNA i miRNA działają w sposób odwrotny do mRNA. Podczas gdy każdy mRNA w szczepionce zawiera kod wytwarzający białko z patogenu (antygenu) lub nowotworu (neoantygenu) w celu wyszkolenia naszego układu odpornościowego przed przyszłymi atakami patogenu lub nowotworu, siRNA bezpośrednio celuje w mRNA antygenu lub neoantygenu i kończy produkcję białka, które koduje. Zatem działanie siRNA jest bardziej bezpośrednie i natychmiastowe (jak lek), a nie ochrona przed przyszłymi atakami (jak szczepionka).

Odkryte na przełomie tysiącleci leki oparte na siRNA przyciągnęły natychmiastową uwagę, ale ich początkowy sukces był ograniczony ze względu na ich wrodzoną niską stabilność, trudności w dostarczaniu ich do pożądanych miejsc i szybkie usuwanie z krwiobiegu. Jednakże w ostatnich latach terapie siRNA zyskały na popularności poprzez modyfikacje chemiczne, które zwiększyły ich stabilność i zdolność do dostarczania do określonych lokalizacji, takich jak nowotwory, oraz ulepszone systemy dostarczania, takie jak otoczki nanocząstek lipidowych.

Udoskonalenia te doprowadziły do ​​niedawnych sukcesów w postaci zatwierdzenia przez FDA terapii opartych na siRNA i dalszych obiecujących raportów na temat postępów w leczeniu chorób, w tym pewnego rodzaju raka wątroby.

(Ten artykuł został ponownie opublikowany z 360info na licencji Creative Commons.)