Komórki nerwowe i mięśnia sercowego pochodzące od mężczyzny z ataksją Friedreicha (FA) wykazały różnice w aktywności wielu genów, wynika z badań.

W komórkach nerwowych niedobór białka frataksyny, leżącego u podstaw FA, wpłynął na geny związane z metabolizmem glukozy wytwarzającym energię lub glikolizą. W mięśniu sercowym zmiany były widoczne w genach związanych z macierzą pozakomórkową — trójwymiarową siatką cząsteczek, takich jak kolagen, na zewnątrz komórek, która zapewnia wsparcie strukturalne.

„Geny zaangażowane w glikolizę wydają się odgrywać zasadniczą rolę w aspekcie neurologicznym [FA]podczas gdy geny związane z macierzą zewnątrzkomórkową mają fundamentalne znaczenie dla rozwoju chorób serca” – napisali naukowcy.

Ponieważ centralne komórki nerwowe polegają prawie wyłącznie na energii generowanej z glukozy, problemy z powiązaną aktywnością genów w komórkach nerwowych FA „mogą wyjaśniać, dlaczego najwcześniejsza manifestacja choroby ma zwykle charakter neurologiczny” – dodali.

rekomendowane lektury

Badanie wpływu utraty frataksyny na aktywność genów w kluczowych komórkach

Badanie komórkowe, „Niedobór frataksyny zmienia ekspresję genów w neuronach IPSC i kardiomiocytach pochodzących z ataksji Friedreicha” ukazało się w czasopiśmie Genetyka molekularna i medycyna genomowa.

FA jest spowodowane mutacjami w FXN gen, który koduje instrukcje dla frataksyny, białka niezbędnego do prawidłowego funkcjonowania produkujących energię mitochondriów w komórkach. Takie mutacje prowadzą do niedoboru frataksyny, zaburzając produkcję energii, szczególnie w komórkach o wysokim zapotrzebowaniu na energię, w tym w komórkach nerwowych i mięśniowych.

Objawy neurologiczne FA zwykle pojawiają się jako pierwsze, w tym charakterystyczna utrata równowagi i koordynacji (ataksja). U około 60% pacjentów rozwijają się również postępujące choroby serca, takie jak nieregularne bicie serca (arytmie) lub kardiomiopatia przerostowa, pogrubienie i powiększenie mięśnia sercowego.

Jednak zaangażowanie serca w FA jest zmienne; w niektórych przypadkach poprzedza upośledzenie neurologiczne, podczas gdy w innych choroba serca nigdy się nie pojawia. Sugeruje to różne podstawowe mechanizmy i podatność komórek na niedobór frataksyny. Pomimo wielu propozycji dotyczących dokładnej funkcji frataksyny, żadna dokładnie nie wyjaśniła, dlaczego jej brak prowadzi do tak zmiennego zaangażowania.

Naukowcy z University of South Florida zbadali komórki nerwowe (neurony) i komórki mięśnia sercowego (kardiomiocyty) pochodzące od pacjenta z FA, aby zbadać wczesne procesy molekularne spowodowane niedoborem frataksyny.

Komórki krwi pobrano od 34-letniego mężczyzny, u którego zdiagnozowano FA w wieku 8 lat, u którego pierwsze objawy sercowe pojawiły się 20 lat później i uznano je za łagodne i wczesne stadium. Te komórki krwi zostały przeprogramowane z powrotem w rodzaj komórek macierzystych, a następnie przekształcone w neurony i komórki mięśnia sercowego. Testy potwierdzone zmniejszone FXN aktywność w obu typach komórek.

Aby zbadać rolę niedoboru frataksyny, zespół sztucznie wzmocnił aktywność frataksyny, infekując komórki pochodzące z FA za pomocą nieszkodliwego lentiwirusa przenoszącego funkcjonalną kopię FXN gen.

Analiza genetyczna ujawniła 127 genów w neuronach pochodzących od pacjentów o zmienionej aktywności lub innej ekspresji w porównaniu z komórkami kontrolnymi. Wśród nich 37 genów miało wyższą aktywność (regulacja w górę), a 90 wykazywało niższą aktywność (regulacja w dół). W komórkach mięśnia sercowego 417 genów ulegało różnej ekspresji, w tym 320 genów z regulacją w górę i 97 z regulacją w dół.

W neuronach pochodzących od pacjentów najważniejsze procesy biologiczne związane ze zmianami w ekspresji genów były związane z metabolizmem węglowodanów, w tym glikolizą, rozkładem glukozy w celu wytworzenia energii oraz wytwarzaniem ATP, głównej formy energii chemicznej wykorzystywanej przez komórki.

Dla porównania, geny o różnej ekspresji znalezione w komórkach mięśnia sercowego pochodzących od pacjentów były powiązane z procesami i składnikami macierzy pozakomórkowej.

Naukowcy zauważyli, że zwłóknienie serca lub bliznowacenie tkanki serca, które występuje z powodu upośledzenia macierzy pozakomórkowej, stwierdzono u pacjentów z FA przed wystąpieniem choroby serca.

Ostatecznie geny o różnej ekspresji znalezione w obu typach komórek pochodzących od pacjentów zostały znormalizowane za pomocą sztucznej ekspresji frataksyny, co oznacza, że ​​„niedobór frataksyny prawdopodobnie odgrywa rolę w tych procesach” – napisali.

Różnice między dwoma typami komórek „mogą dać wgląd w unikalne skutki i podatność komórek [neurons] i serce” w ataksji Friedreicha, podsumowali naukowcy. Komórki serca i nerwy „różnią się znacznie źródłami energii i podatnością na niedobory składników odżywczych”.