Dwoje rodzeństwa, u których występują jedyne znane na świecie mutacje w kluczowym genie, pomogło naukowcom zdobyć nowe informacje, które mogą pomóc w poszukiwaniach nowych metod leczenia cukrzycy typu 1.

Cukrzyca typu 1 (znana również jako cukrzyca autoimmunologiczna) to wyniszczająca i trwająca całe życie choroba, w której komórki odpornościowe pacjenta nieprawidłowo niszczą komórki beta trzustki produkujące insulinę. Osoby cierpiące na cukrzycę autoimmunologiczną muszą przez całe życie badać poziom cukru we krwi i wstrzykiwać sobie insulinę, aby kontrolować poziom cukru we krwi i zapobiegać powikłaniom.

Cukrzyca autoimmunologiczna ujawniająca się klinicznie we wczesnym dzieciństwie występuje rzadko i może wynikać z różnych wariantów genetycznych. Istnieje jednak wiele przypadków cukrzycy o wczesnym początku, których nie można wytłumaczyć genetycznie. Ponadto niektórzy pacjenci z nowotworem leczeni immunoterapią zwaną inhibitorami punktów kontrolnych układu odpornościowego – których celem jest ten sam szlak, w którym wykryto mutację – są podatni na rozwój cukrzycy autoimmunologicznej. Powód, dla którego tylko ta kategoria immunoterapii nowotworów może wywołać cukrzycę autoimmunologiczną, nie jest dobrze poznany. Podobnie jak cukrzyca typu 1, cukrzyca autoimmunologiczna uwarunkowana genetycznie lub związana z immunoterapią wymaga insulinoterapii zastępczej przez całe życie – obecnie nie ma na nią lekarstwa.

Nowe badania, opublikowane w czasopiśmie „ Dziennik Medycyna Eksperymentalna, rozpoczęło się, gdy naukowcy badali dwójkę rodzeństwa, u którego w pierwszych tygodniach życia zdiagnozowano rzadką genetyczną postać cukrzycy autoimmunologicznej. Uniwersytet w Exeter oferuje na całym świecie bezpłatne badania genetyczne u dzieci, u których zdiagnozowano cukrzycę przed ukończeniem dziewięciu miesięcy. W przypadku większości tych dzieci usługa ta zapewnia diagnostykę genetyczną, a u około połowy z nich umożliwia zmianę leczenia.

Kiedy naukowcy przetestowali dwójkę rodzeństwa w badaniu, nie zidentyfikowano żadnej mutacji w żadnej ze znanych przyczyn. Następnie zespół z Exeter przeprowadził sekwencjonowanie całego genomu, aby znaleźć nieznane wcześniej przyczyny cukrzycy autoimmunologicznej. Dzięki temu sekwencjonowaniu odkryli mutację w genie kodującym PD-L1 u rodzeństwa i zdali sobie sprawę, że może ona być odpowiedzialna za rozwijającą się u nich cukrzycę autoimmunologiczną o bardzo wczesnym początku.

Autor badania, dr Matthew Johnson z Uniwersytetu w Exeter w Wielkiej Brytanii, powiedział: „PD-L1 został szczególnie dobrze zbadany na modelach zwierzęcych ze względu na jego kluczową funkcję polegającą na wysyłaniu sygnału stopu do układu odpornościowego i jego znaczenie w immunoterapii nowotworów. Jednak według naszej wiedzy nikt nigdy nie znalazł ludzi z chorobotwórczą mutacją w genie kodującym PD-L1. Przeszukaliśmy cały świat, przeglądając wszystkie znane nam zbiory danych na dużą skalę, i nie znaleźliśmy innej rodziny. Dlatego rodzeństwo to daje nam wyjątkową i niezwykle ważną okazję do zbadania, co się dzieje, gdy ten gen u ludzi jest wyłączony”.

Białko PD-L1 ulega ekspresji na wielu różnych typach komórek. Jego receptor, PD-1, ulega ekspresji wyłącznie na komórkach układu odpornościowego. Kiedy te dwa białka łączą się ze sobą, daje to sygnał stopu układowi odpornościowemu, zapobiegając dodatkowemu uszkodzeniu tkanek i narządów.

Naukowcy z Instytutu Rockefellera w Nowym Jorku i King’s College w Londynie połączyli siły z Exeter, aby zbadać rodzeństwo, przy wsparciu finansowym Wellcome, fundacji Leona M. i Harry B. Helmsley Charitable Trust, Diabetes UK i amerykańskiego Narodowego Instytutu Zdrowia. Po skontaktowaniu się z lekarzem rodzinnym w Maroku zespół z Exeter odwiedził rodzeństwo, w którym mieszkało, aby pobrać próbki i zwrócić je do King’s College w Londynie w ciągu kluczowych 10 godzin w celu analizy, gdy komórki odpornościowe były jeszcze żywe. Następnie zespoły z Londynu i Nowego Jorku przeprowadziły szeroko zakrojoną analizę komórek rodzeństwa.

Współautor badania, dr Masato Ogishi z Uniwersytetu Rockefellera w Nowym Jorku, powiedział: „Najpierw wykazaliśmy, że mutacja całkowicie upośledza funkcję białka PD-L1. Następnie zbadaliśmy układ odpornościowy rodzeństwa, szukając nieprawidłowości immunologicznych, które mogłyby odpowiadać za niezwykle wczesny początek cukrzycy. Jak wcześniej opisaliśmy kolejną dwójkę rodzeństwa z niedoborem PD-1, u których oboje cierpieli na wielonarządową chorobę autoimmunologiczną, w tym cukrzycę autoimmunologiczną i rozległe rozregulowanie komórek odpornościowych, spodziewaliśmy się znaleźć poważne rozregulowanie układu odpornościowego u rodzeństwa z niedoborem PD-L1 . Ku naszemu wielkiemu zdziwieniu ich układ odpornościowy w całym badaniu wyglądał prawie normalnie pod każdym względem. Dlatego PD-L1 z pewnością jest niezbędny w zapobieganiu cukrzycy autoimmunologicznej, ale jest alternatywny dla wielu innych aspektów ludzkiego układu odpornościowego. Uważamy, że PD-L2, kolejny ligand PD-1, aczkolwiek słabiej zbadany niż PD-L1, może służyć jako system zapasowy, gdy PD-L1 nie jest dostępny. Koncepcja ta wymaga dalszych badań w kontekście sztucznej blokady PD-L1 jako immunoterapii nowotworów.”

Współautor badania, profesor Timothy Tree z King’s College w Londynie, powiedział: „Badanie tej jednej grupy rodzeństwa – według naszej wiedzy unikalnej na skalę światową – odkryliśmy, że gen PD-L1 jest niezbędny do zapobiegania cukrzycy autoimmunologicznej, ale jest również nie jest niezbędna dla „codziennego” funkcjonowania układu odpornościowego. To prowadzi nas do wielkiego pytania; „Jaka jest rola PD-L1 w naszej trzustce, która sprawia, że ​​ma ona kluczowe znaczenie w zapobieganiu niszczeniu komórek beta przez komórki odpornościowe?” Wiemy, że w pewnych warunkach komórki beta wyrażają PD-L1. Jednakże niektóre typy komórek odpornościowych w trzustce również wyrażają PD-L1. Musimy teraz opracować „komunikację” między różnymi typami komórek, która jest kluczowa w zapobieganiu cukrzycy autoimmunologicznej.

„To odkrycie zwiększa naszą wiedzę na temat rozwoju autoimmunologicznych postaci cukrzycy, takich jak cukrzyca typu 1. Otwiera to nowy potencjalny cel terapii, które mogłyby zapobiegać cukrzycy w przyszłości. Jednocześnie zapewnia nową wiedzę w dziedzinie immunoterapii nowotworów, dostarczając w unikalny sposób wyników całkowitego upośledzenia PD-L1 u człowieka, czego nigdy nie dałoby się zmanipulować w badaniach. Zmniejszanie poziomu PD-L1 jest już skuteczne w leczeniu raka, a jego zwiększanie jest obecnie badane pod kątem leczenia cukrzycy typu 1 – nasze odkrycia pomogą przyspieszyć poszukiwania nowych i lepszych leków”.

Dr Lucy Chambers, dyrektor ds. komunikacji badawczej w Diabetes UK, powiedziała: „Pionierskie metody leczenia, które zmieniają zachowanie układu odpornościowego w celu powstrzymania jego ataku na trzustkę, już w USA przyczyniają się do postępu w leczeniu cukrzycy typu 1 i oczekują na zatwierdzenie tutaj w Wielka Brytania.

„Koncentrując się na dokładnej roli ważnego gracza w ataku immunologicznym cukrzycy typu 1, to ekscytujące odkrycie może utorować drogę skuteczniejszym, bardziej ukierunkowanym i bardziej transformacyjnym terapiom dla osób chorych na cukrzycę typu 1 lub zagrożonych cukrzycą typu 1. ”

Specjalista ds. programu w Helmsley, Ben Williams, powiedział: „Opracowywanie nowych leków często kończy się niepowodzeniem, ponieważ odkrycia naukowe dokonane na modelach zwierzęcych nie mają zastosowania u ludzi. W związku z tym twórcy leków zdecydowanie wolą opracowywać nowe leki, w przypadku których ludzkie dowody genetyczne potwierdzają cel leku. Badanie to dostarcza tak przekonujących dowodów na to, że PD-L1 jest celem o wysokim priorytecie w leczeniu T1D i należy go kontynuować, mając na celu ostateczne zmniejszenie obciążenia tą trudną do leczenia chorobą”.

Odniesienie: Johnson MB, Ogishi M, Domingo-Vila C i in. Dziedziczny niedobór PD-L1 u człowieka jest klinicznie i immunologicznie mniej poważny niż niedobór PD-1. J Exp Med. 2024;221(6):e20231704. doi: 10.1084/jem.20231704

Artykuł ten został ponownie opublikowany na podstawie następujących materiałów. Uwaga: materiał mógł zostać zmieniony pod względem długości i treści. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z cytowanym źródłem. Można uzyskać dostęp do naszej polityki publikowania komunikatów prasowych Tutaj.