Jeśli spojrzysz na komórkę nerwową, komórkę mięśniową lub komórkę skóry pod mikroskopem, wydają się one uderzająco różne. Jednakże każda komórka w naszym organizmie ma to samo DNA i pochodzi od wspólnego przodka – zapłodnionej komórki jajowej. Różnorodność, którą obserwujemy, powstaje w wyniku różnicowania – procesu podczas rozwoju, podczas którego komórki dojrzewają do ostatecznych form funkcjonalnych.

Nowe badania przeprowadzone przez grupę Furlong w EMBL Heidelberg wykazały zmianę w sposobie regulacji genów przez regiony kontrolne DNA zwane wzmacniaczami podczas procesu różnicowania, w miarę jak komórki przechodzą od określonych stadiów prekursorowych (np. mioblastów) do bardziej dojrzałych, funkcjonalnych form (np. mięśni ). Badanie zostało niedawno opublikowane w Genetyka natury.

Grupa Furlong bada podstawowe zasady regulujące regulację genomu podczas rozwoju embrionalnego. Jednym z głównych obszarów ich zainteresowania są wzmacniacze – regiony kontrolne DNA, które regulują ekspresję genów, często pomimo tego, że znajdują się w dużej odległości (w sensie DNA) od kontrolowanych przez nie genów. Pod tym względem wzmacniacze działają jak włączniki światła, które na odległość mogą włączać i wyłączać geny.

„Kiedyś uznawano je za część „śmieciowego” niekodującego DNA, które stanowi około 97% naszych genomów, obecnie uważa się, że wzmacniacze mają kluczowe znaczenie dla funkcjonowania i rozwoju komórek. Jednak ponad 40 lat po ich odkryciu nadal wiele nie rozumiemy na temat ich funkcjonowania” – powiedziała Eileen Furlong, liderka grupy i kierownik działu biologii genomu w EMBL Heidelberg.

Naukowcy obecnie uważają, że wzmacniacze przekazują informacje regulowanym przez siebie genom w ramach dużych pętli lub węzłów DNA. Pozwala to wzmacniaczom na fizyczną interakcję z „promotorami” – regulatorowymi regionami DNA zlokalizowanymi na początku genów. W jednym z największych badań tego rodzaju dotyczących rozwoju embrionalnego Furlong i jej zespół niedawno zbadali prawie 600 wzmacniaczy i promotorów w rozwoju komórek nerwowych i mięśniowych w zarodku muszki owocowej, aby określić, w jaki sposób interakcje wzmacniacz-promotor są powiązane z regulacją ekspresji genów. .

Poprzednie badania w tej dziedzinie wykazały dwa różne sposoby regulacji. W niektórych przypadkach interakcje wzmacniacz-promotor miały miejsce tylko wtedy, gdy gen ulegał ekspresji, więc fizyczna bliskość między nimi bezpośrednio wpływała na ekspresję genu. Nazywa się to „instruktażowym” sposobem regulacji. Jednak w innych kontekstach naukowcy zaobserwowali, że wzmacniacze zaczynają oddziaływać z promotorem genu na kilka godzin przed ekspresją genu. Ten, znany jako „permisywny” sposób regulacji, pozwala genowi być gotowym do aktywacji na długo przed ekspresją.

„Nie było jasne, dlaczego w niektórych kontekstach stwierdzono jedną formę regulacji, a w innym opisano inną” – powiedział Tim Pollex, pracownik naukowy w EMBL i pierwszy autor tego badania. „Nasze badanie bezpośrednio rozwiązało tę zagadkę i pokazujemy, że oba rodzaje regulacji współistnieją podczas embriogenezy. Etap rozwoju jest kluczem do ustalenia, który sposób regulacji jest bardziej dominujący.

W swoim badaniu naukowcy sprawdzili, kiedy setki wzmacniaczy wchodzą w interakcję z promotorem swojego genu zarówno podczas rozwoju mięśni, jak i neuronów u zwierząt. zarodków muszek owocowych, zwłaszcza w okresach włączania i wyłączania ekspresji genów.

Naukowcy najpierw przyjrzeli się etapom, na których określa się komórki, tj. kiedy zarodek określa, które komórki utworzą dany typ komórek. Na tym etapie, gdy komórki nie osiągnęły jeszcze swojej dojrzałej, zróżnicowanej formy, naukowcy odkryli, że sposób, w jaki wiele wzmacniaczy rozwoju lub promotorów genów oddziałuje na siebie, jest uderzająco podobny między przyszłą komórką nerwową a przyszłą komórką mięśniową (analogicznie do wspólnego sterowania, jak pokazano po lewej stronie powyższej ilustracji). W tym momencie wzmacniacze i promotory działają w tych „permisywnych” środowiskach, regulując, które geny są włączane, a które wyłączane. Naukowcy spekulują, że może to pozwolić na szybkie zmiany we wzorcach ekspresji genów. Może również pomóc komórkom stać się znacznie bardziej elastycznymi, a nawet zmienić swój los, jeśli to konieczne.

Jednakże, gdy zarodek rozwinie się dalej, a komórki te różnicują się do ostatecznej formy – bardziej dojrzałej komórki nerwowej lub mięśniowej, interakcje wzmacniacz-promotor stają się bardziej zróżnicowane, złożone i dalekosiężne. Pojawiają się również tylko wtedy, gdy i gdzie następuje ekspresja genu, i mają charakter „pouczający”, a nie „wstępnie uformowany” lub zezwalający. Dodatkowo w zróżnicowanych neuronach i mięśniach interakcje wzmacniacz-promotor stają się odrębne dla genów neuronalnych lub specyficznych dla mięśni (bardziej złożone i specyficzne dla tkanki systemy kontroli, jak pokazano po prawej stronie powyższej ilustracji).

„Badanie uzupełniające z laboratorium Evgeny’ego Kvona na Uniwersytecie Kalifornijskim w Irvine zbadał związek pomiędzy aktywnością wzmacniacza i promotora w zróżnicowanych tkankach myszy i doszedł do podobnego wniosku” – powiedział Furlong. „Pokazują, że w zróżnicowanych tkankach interakcje wzmacniacz-promotor różnią się między różnymi tkankami i zachodzą w momencie ekspresji genu. Taka pouczająca regulacja wzmacniacz-promotor wydaje się zatem starożytną cechą różnicowania tkanek, zapewniającą rozwój tkanek o odrębnych funkcjach.

Jeśli spojrzysz na komórkę nerwową, komórkę mięśniową lub komórkę skóry pod mikroskopem, wydają się one uderzająco różne. Jednakże każda komórka w naszym organizmie ma to samo DNA i pochodzi od wspólnego przodka – zapłodnionej komórki jajowej. Różnorodność, którą obserwujemy, powstaje w wyniku różnicowania – procesu podczas rozwoju, podczas którego komórki dojrzewają do ostatecznych form funkcjonalnych.

Nowe badania przeprowadzone przez grupę Furlong w EMBL Heidelberg wykazały zmianę w sposobie regulacji genów przez regiony kontrolne DNA zwane wzmacniaczami podczas procesu różnicowania, w miarę jak komórki przechodzą od określonych stadiów prekursorowych (np. mioblastów) do bardziej dojrzałych, funkcjonalnych form (np. mięśni ). Badanie zostało niedawno opublikowane w Genetyka natury.

Grupa Furlong bada podstawowe zasady regulujące regulację genomu podczas rozwoju embrionalnego. Jednym z głównych obszarów ich zainteresowania są wzmacniacze – regiony kontrolne DNA, które regulują ekspresję genów, często pomimo tego, że znajdują się w dużej odległości (w sensie DNA) od kontrolowanych przez nie genów. Pod tym względem wzmacniacze działają jak włączniki światła, które na odległość mogą włączać i wyłączać geny.

„Kiedyś uznawano je za część „śmieciowego” niekodującego DNA, które stanowi około 97% naszych genomów, obecnie uważa się, że wzmacniacze mają kluczowe znaczenie dla funkcjonowania i rozwoju komórek. Jednak ponad 40 lat po ich odkryciu nadal wiele nie rozumiemy na temat ich funkcjonowania” – powiedziała Eileen Furlong, liderka grupy i kierownik działu biologii genomu w EMBL Heidelberg.

Naukowcy obecnie uważają, że wzmacniacze przekazują informacje regulowanym przez siebie genom w ramach dużych pętli lub węzłów DNA. Pozwala to wzmacniaczom na fizyczną interakcję z „promotorami” – regulatorowymi regionami DNA zlokalizowanymi na początku genów. W jednym z największych badań tego rodzaju dotyczących rozwoju embrionalnego Furlong i jej zespół niedawno zbadali prawie 600 wzmacniaczy i promotorów w rozwoju komórek nerwowych i mięśniowych w zarodku muszki owocowej, aby określić, w jaki sposób interakcje wzmacniacz-promotor są powiązane z regulacją ekspresji genów. .

Poprzednie badania w tej dziedzinie wykazały dwa różne sposoby regulacji. W niektórych przypadkach interakcje wzmacniacz-promotor miały miejsce tylko wtedy, gdy gen ulegał ekspresji, więc fizyczna bliskość między nimi bezpośrednio wpływała na ekspresję genu. Nazywa się to „instruktażowym” sposobem regulacji. Jednak w innych kontekstach naukowcy zaobserwowali, że wzmacniacze zaczynają oddziaływać z promotorem genu na kilka godzin przed ekspresją genu. Ten, znany jako „permisywny” sposób regulacji, pozwala genowi być gotowym do aktywacji na długo przed ekspresją.

„Nie było jasne, dlaczego w niektórych kontekstach stwierdzono jedną formę regulacji, a w innym opisano inną” – powiedział Tim Pollex, pracownik naukowy w EMBL i pierwszy autor tego badania. „Nasze badanie bezpośrednio rozwiązało tę zagadkę i pokazujemy, że oba rodzaje regulacji współistnieją podczas embriogenezy. Etap rozwoju jest kluczem do ustalenia, który sposób regulacji jest bardziej dominujący.

W swoim badaniu naukowcy sprawdzili, kiedy setki wzmacniaczy wchodzą w interakcję z promotorem swojego genu zarówno podczas rozwoju mięśni, jak i neuronów u zwierząt. zarodków muszek owocowych, zwłaszcza w okresach włączania i wyłączania ekspresji genów.

Naukowcy najpierw przyjrzeli się etapom, na których określa się komórki, tj. kiedy zarodek określa, które komórki utworzą dany typ komórek. Na tym etapie, gdy komórki nie osiągnęły jeszcze swojej dojrzałej, zróżnicowanej formy, naukowcy odkryli, że sposób, w jaki wiele wzmacniaczy rozwoju lub promotorów genów oddziałuje na siebie, jest uderzająco podobny między przyszłą komórką nerwową a przyszłą komórką mięśniową (analogicznie do wspólnego sterowania, jak pokazano po lewej stronie powyższej ilustracji). W tym momencie wzmacniacze i promotory działają w tych „permisywnych” środowiskach, regulując, które geny są włączane, a które wyłączane. Naukowcy spekulują, że może to pozwolić na szybkie zmiany we wzorcach ekspresji genów. Może również pomóc komórkom stać się znacznie bardziej elastycznymi, a nawet zmienić swój los, jeśli to konieczne.

Jednakże, gdy zarodek rozwinie się dalej, a komórki te różnicują się do ostatecznej formy – bardziej dojrzałej komórki nerwowej lub mięśniowej, interakcje wzmacniacz-promotor stają się bardziej zróżnicowane, złożone i dalekosiężne. Pojawiają się również tylko wtedy, gdy i gdzie następuje ekspresja genu, i mają charakter „pouczający”, a nie „wstępnie uformowany” lub zezwalający. Dodatkowo w zróżnicowanych neuronach i mięśniach interakcje wzmacniacz-promotor stają się odrębne dla genów neuronalnych lub specyficznych dla mięśni (bardziej złożone i specyficzne dla tkanki systemy kontroli, jak pokazano po prawej stronie powyższej ilustracji).

„Badanie uzupełniające z laboratorium Evgeny’ego Kvona na Uniwersytecie Kalifornijskim w Irvine zbadał związek pomiędzy aktywnością wzmacniacza i promotora w zróżnicowanych tkankach myszy i doszedł do podobnego wniosku” – powiedział Furlong. „Pokazują, że w zróżnicowanych tkankach interakcje wzmacniacz-promotor różnią się między różnymi tkankami i zachodzą w momencie ekspresji genu. Taka pouczająca regulacja wzmacniacz-promotor wydaje się zatem starożytną cechą różnicowania tkanek, zapewniającą rozwój tkanek o odrębnych funkcjach.