Streszczenie: Naukowcy odkryli związek między schizofrenią a somatycznymi wariantami liczby kopii, czyli mutacjami występującymi po dziedziczeniu.

W badaniu przeanalizowano dane markerów genotypowych z ponad 20 000 próbek krwi, identyfikując dwa geny, NRXN1 i ABCB11, które korelują ze schizofrenią, jeśli zostaną zakłócone podczas rozwoju. Wiadomo, że NRXN1 pomaga przekazywać sygnały w całym mózgu i był już wcześniej łączony ze schizofrenią, ale jest to pierwszy przypadek mutacji niedziedzicznych.

ABCB11, gen wcześniej kojarzony ze schizofrenią oporną na leczenie, również wykazał korelację, odkrywając nowe zrozumienie mechanizmów genetycznych występujących w schizofrenii.

Kluczowe fakty:

1. Badanie identyfikuje korelację między schizofrenią a somatycznymi wariantami liczby kopii, mutacjami, które nie są dziedziczone po rodzicach.
2. Stwierdzono, że dwa geny, NRXN1 i ABCB11, są związane ze schizofrenią, jeśli zostaną przerwane podczas rozwoju płodowego.
3. Odkrycie związku ABCB11 ze schizofrenią było nieoczekiwane, dostarczając nowych informacji na temat genetycznej złożoności tego zaburzenia.

Źródło: Prasa komórkowa

Uważa się, że schizofrenia, jako zaburzenie psychiczne rozpoczynające się w wieku dorosłym, jest wywoływana przez pewną kombinację czynników środowiskowych i genetycznych, chociaż dokładna przyczyna wciąż nie jest w pełni poznana.

W badaniu opublikowanym w czasopiśmie Genomika komórki 6 lipca naukowcy odkryli korelację między schizofrenią a somatycznymi wariantami liczby kopii, rodzajem mutacji, która pojawia się na wczesnym etapie rozwoju, ale po odziedziczeniu materiału genetycznego.

To badanie jest jednym z pierwszych, które rygorystycznie opisuje związek między somatycznymi – a nie dziedzicznymi – mutacjami genetycznymi a ryzykiem schizofrenii.

„Początkowo myśleliśmy o genetyce jako o nauce o dziedziczeniu. Ale teraz wiemy, że mechanizmy genetyczne wykraczają daleko poza to” – mówi główny autor Chris Walsh, badacz w Howard Hughes Medical Institute i szef genetyki i genomiki w Boston Children’s Hospital.

„Patrzymy na mutacje, które nie są dziedziczone po rodzicach”.

Naukowcy przeanalizowali dane markerów genotypowych z ponad 20 000 próbek krwi osób ze schizofrenią lub bez niej z Psychiatric Genomics Consortium.

Ostatecznie zidentyfikowali dwa geny —NRXN1 I ABCB11— korelowało to z przypadkami schizofrenii, gdy zostało zakłócone w macicy. NRXN1gen, który pomaga przekazywać sygnały w mózgu, był wcześniej związany ze schizofrenią.

Jest to jednak pierwsze badanie, w którym powiązano somatyczne, a nie dziedziczne, NRXN1 mutacje ze schizofrenią.

W przeciwieństwie do dziedzicznych mutacji, które są obecne we wszystkich komórkach ciała, mutacje somatyczne są obecne tylko w ułamku komórek w zależności od tego, kiedy i gdzie wystąpiła mutacja. Jeśli mutacja pojawia się na wczesnym etapie rozwoju, oczekuje się, że wariant jest obecny w całym ciele w postaci mozaiki.

Na podstawie tej zasady badacze mogą zidentyfikować mutacje somatyczne, które pojawiły się na wczesnym etapie rozwoju i są obecne nie tylko w mózgu, ale także we frakcji komórek krwi.

„Jeśli mutacja wystąpi po zapłodnieniu, gdy są tylko dwie komórki, mutacja będzie obecna w połowie komórek ciała” – mówi Walsh.

„Jeśli występuje w jednej z pierwszych czterech komórek, będzie obecny w około jednej czwartej komórek ciała i tak dalej”.

Drugi gen, który zidentyfikowali naukowcy, ABCB11, jest najbardziej znany z kodowania białka wątroby.

„Ten pojawił się dla nas znikąd” — mówi Eduardo Maury, student programu doktoranckiego na Harvard-MIT.

„Było kilka badań łączących mutacje w tym genie ze schizofrenią oporną na leczenie, ale nie było to silnie związane ze schizofrenią jako taką”.

Kiedy zespół zbadał dalej, znalazł to ABCB11 jest również wyrażany w bardzo specyficznych podzbiorach neuronów, które przenoszą dopaminę z pnia mózgu do kory mózgowej.

Uważa się, że większość leków na schizofrenię działa na te komórki, obniżając poziom dopaminy u danej osoby, co może wyjaśniać, dlaczego gen jest powiązany z opornością na leczenie.

Następnie zespół pracuje nad identyfikacją innych nabytych mutacji, które mogą być związane ze schizofrenią. Biorąc pod uwagę, że w badaniu analizowano próbki krwi, ważne będzie przyjrzenie się mutacjom bardziej specyficznym dla mózgu, które mogły być zbyt subtelne lub niedawne w życiu pacjenta, aby ta analiza mogła je wykryć. Ponadto delecje lub duplikacje somatyczne mogą być niedostatecznie zbadanym czynnikiem ryzyka związanym z innymi zaburzeniami.

„Dzięki temu badaniu pokazujemy, że możliwe jest znalezienie wariantów somatycznych w zaburzeniu psychicznym, które rozwija się w wieku dorosłym” – mówi Maury.

„To rodzi pytania o to, jakie inne zaburzenia mogą być regulowane przez tego rodzaju mutacje”.

Finansowanie: Ta praca była wspierana przez program Harvard/MIT MD-PhD, Biomedical Informatics and Data Science Training Program, Ruth L. Kirschstein NRSA F31 Fellowship, National Institutes of Health, Stanley Center for Psychiatric Research, Brain Somatic Mosaicism Network , Psychiatric Genomics Consortium, Allen Discovery Center for Human Brain Evolution, Howard Hughes Medical Institute, Suh Kyungbae Foundation oraz Chan Zuckerberg Initiative and Scientific Interfaces. Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

O tej schizofrenii i wiadomościach z badań genetycznych

Autor: Ellie Rose Mattoon
Źródło: Prasa komórkowa
Kontakt: Ellie Rose Mattoon – prasa komórkowa
Obraz: Obraz jest przypisywany do Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Związane ze schizofrenią warianty liczby kopii somatycznych z 12 834 przypadków ujawniają nawracające zakłócenia NRXN1 i ABCB11” autorstwa Chrisa Walsha i in. Genomika komórki

Abstrakcyjny

Związane ze schizofrenią warianty liczby kopii somatycznych z 12 834 przypadków ujawniają nawracające zakłócenia NRXN1 i ABCB11

Podczas gdy warianty liczby kopii linii zarodkowej (CNV) przyczyniają się do ryzyka schizofrenii (SCZ), wkład somatycznych CNV (sCNV) – obecnych w niektórych, ale nie we wszystkich komórkach – pozostaje nieznany.

Zidentyfikowaliśmy sCNV przy użyciu macierzy genotypów pochodzących z krwi z 12 834 przypadków SCZ i 11 648 kontroli, filtrując sCNV w loci wielokrotnie mutowanych w klonalnych zaburzeniach krwi.

Prawdopodobne wczesne sCNV były częstsze w przypadkach (0, 91%) niż kontrole (0, 51%, p = 2, 68e-4), z nawracającymi delecjami somatycznymi eksonów 1–5 NRXN1 gen w pięciu przypadkach SCZ. Mapy Hi-C ujawniły ektopowe, specyficzne dla alleli pętle tworzące się między potencjalnym tajemniczym promotorem a niekodującym cis-elementy regulacyjne po delecjach 5′ w NRXN1.

Zaobserwowaliśmy również nawracające delecje wewnątrzgenowe ABCB11kodujący transporter związany z odpowiedzią przeciwpsychotyczną, w pięciu opornych na leczenie przypadkach SCZ i wykazał, że ABCB11 jest szczególnie wzbogacony w neurony tworzące projekcje dopaminergiczne mezokortykalne i mezolimbiczne.

Nasze wyniki wskazują na potencjalne role sCNV w ryzyku SCZ.