Codzienny obrót Ziemi i jej coroczna podróż wokół Słońca wyznacza naturalny rytm życia na planecie. Wskaźniki zdrowia ludzkiego, takie jak temperatura ciała, ciśnienie krwi i sen, a także zachowanie zwierząt, w tym żerowanie, pierzenie, krycie lub hibernacja, są uzależnione od wrodzonych zegarów biologicznych, które działają w cyklu dobowym (dzień-noc i dwadzieścia cztery godziny) i/lub cykle okołoroczne (pory roku i dwanaście miesięcy).

Zespół badawczy kierowany przez dr Manuela Irimię i dr Roderica Guigó z Centre for Genomic Regulation (CRG) w Barcelonie opublikował wyniki badań w PLOS Biology, które szczegółowo opisują, w jaki sposób cykle okołodobowe i okołoroczne wpływają na ludzi na poziomie molekularnym, mierząc zmiany w aktywność genów wewnątrz komórek w różnych typach tkanek.

Naukowcy badali ekspresję genów, ważny proces, w ramach którego informacje zakodowane w genach są wykorzystywane do tworzenia użytecznych produktów, takich jak białka, których komórki, tkanki i narządy potrzebują do życia i prawidłowego funkcjonowania. Zmiany w ekspresji genów mogą przynosić korzyści lub mieć niekorzystne skutki dla zdrowia ludzkiego, dlatego naukowcy badają, które czynniki regulują ten proces, aby opracować skuteczne strategie diagnostyczne i terapeutyczne.

W badaniu przeanalizowano dane dotyczące ekspresji genów z 46 różnych tkanek ludzkich dostarczone przez 932 dawców na potrzeby projektu Genotype-Tissue Expression (GTEx), bazy danych i banku tkanek wykorzystywanego przez społeczność naukową do badania wpływu ekspresji i zmienności genów na ludzkie zdrowie i choroby .

Pomiary dla projektu GTEx są wykonywane, gdy dawca umiera, a autorzy badania wykorzystali czas i sezon śmierci w metadanych projektu, aby ocenić wpływ zmienności okołodobowej i okołorocznej na ekspresję genów w organizmie człowieka. W przeciwieństwie do innych badań, które mogły jedynie określić czas zgonu, dane GTEx dostarczają dokładny czas – pomiar, który jest ważny dla wiarygodności wyników.

Analiza wykazała, że ​​tkanki w jamie klatki piersiowej miały największą liczbę genów dnia i nocy, w tym płuca (17,2% wszystkich genów ulegających ekspresji w tkance) i lewej komory serca (19,2%), co można wytłumaczyć różnice w częstości akcji serca i wzorcach oddychania między dniem a nocą. Natomiast tylko 85 genów w gruczołach ślinowych wykazywało zmienność okołodobową (0,63%), następnie 92 w okrężnicy poprzecznej (0,67%) i 105 w jądrach (0,66%).

Następnie naukowcy zbadali stosunek genów dziennych do nocnych w każdej tkance. To ujawniło, że żołądek ma silną dzienną preferencję ekspresji genów, podczas gdy skóra, która nie była narażona na słońce, wykazywała najsilniejsze preferencje nocne. Zgodnie z oczekiwaniami, skóra wystawiona na słońce wykazywała odwrotny efekt i miała preferencje dzienne, co może wynikać z tego, że światło ultrafioletowe zmienia ekspresję genów wewnątrz komórek.

Autorzy badania stworzyli również listę 445 genów ze spójnym wzorcem dnia i nocy w wielu tkankach. Lista zawiera „geny zegara”, o których wiadomo, że odgrywają zasadniczą rolę w rytmie dobowym i które kontrolują, kiedy ludzie nie śpią i są aktywni. Autorzy stwierdzili, że zmienność ekspresji genów zegara jest również zachowana u pawianów i myszy, chociaż w przypadku myszy zegar jest odwrócony, jak można się spodziewać po nocnym zwierzęciu.

Lista ujawniła również wiele genów, o których wcześniej nie wiadomo, że zmieniają się podczas cyklu dnia i nocy. Jednym z przykładów jest THRA, receptor hormonu tarczycy, którego maksymalne stężenie stwierdzono w nocy w 15 różnych typach ludzkich tkanek. Innym przykładem jest TRIM22, którego szczyt występuje w ciągu dnia i o którym wiadomo, że ulega ekspresji w odpowiedzi na infekcje wirusowe, ograniczając ich zdolność do replikacji, na przykład poprzez hamowanie transkrypcji HIV-1.

Wpływ sezonowości na ekspresję genów ujawnił, że zmienność dwunastomiesięczna ma podobny wpływ jak zmienność 24-godzinna. Najwyższy odsetek genów sezonowych stwierdzono w jądrach (25,6%) – jednej z tkanek o najniższym odsetku genów dnia i nocy – a następnie w wielu podregionach mózgu. Natomiast lewa komora serca wykazywała najniższy poziom sezonowości (2,8%).

„Odkryliśmy, że zmienność dnia i nocy oraz sezonowość są w dużej mierze niezależne. Tkanki mózgu i gonad wykazywały najwyższą sezonowość, podczas gdy tkanki w jamie klatki piersiowej wykazywały silniejszą regulację dnia i nocy. Pokazuje to, że nie tylko geny, ale także tkanki w różny sposób podlegają wpływowi zmienności dnia i nocy oraz sezonowości” – wyjaśnia profesor ICREA Research, Manuel Irimia, współautor badania i naukowiec w Center for Genomic Regulation.

Większość tkanek nie wykazywała żadnych tendencji do sezonowych zmian w ekspresji genów, z wyjątkiem jąder, które wykazywały ogromny wzrost ekspresji genów jesienią i spadki wiosną. Odkrycie może odzwierciedlać sezonowe zmiany funkcji gonad.

Autorzy stworzyli listę 1748 unikalnych genów ze spójnym wzorcem sezonowym w wielu tkankach – 308 wiosną, 361 latem, 1072 jesienią i 322 zimą. Wiele z tych genów jest powiązanych z funkcjami odpornościowymi, a ich ekspresja jest zwiększona jesienią i zimą, zgodnie z sezonowością infekcji wirusowych. Niektóre geny były również powiązane z aktywnością hormonów w podwzgórzu i przysadce mózgowej. Na przykład geny hormonów przysadki osiągnęły szczyt w miesiącach letnich.

Lista ujawniła sezonowe fluktuacje genów, które wcześniej były powiązane z różnymi zaburzeniami. Na przykład ekspresja genu 1 regionu kandydującego na supresor guza glejaka (GLTSCR1) wzrasta jesienią w 16 różnych typach tkanek, w tym w półkuli mózgowej. GLTSCR1 był wcześniej łączony z zaburzeniami niepełnosprawności intelektualnej.

Naukowcy odkryli również, że ekspresja keratyny 1 (KRT1) zmniejsza się zimą w 24 różnych typach tkanek. Mutacje KRT1 u myszy były wcześniej łączone z wytwarzaniem nieprawidłowych poziomów białek, które regulują układ odpornościowy, a także z nieprawidłową pigmentacją skóry.

Wcześniejsze badania wykazały, że zmiany sezonowe mogą zmienić układ strukturalny neuronów i innych typów komórek w ośrodkowym układzie nerwowym. Naukowcy wykorzystali badanie do zbadania tego na poziomie ekspresji genów i odkryli wzorce sugerujące, że objętość i względny układ komórek mózgowych, w tym neuronów, astrocytów i oligodendrocytów, zmienia się w poszczególnych podregionach mózgu.

Na przykład ekspresja astrocytów, komórek wspierających neurony, wzrastała jesienią i zimą, a generalnie spadała latem. Dalsze badania mogłyby ocenić funkcjonalny wpływ tego odkrycia i czy jest on powiązany z sezonowymi wzorcami chorób psychicznych i mózgu.

Na koniec naukowcy porównali swoją listę 445 genów dnia i nocy oraz listę 1748 genów sezonowych z bazą danych, która zawiera znane cele genów dla leków leczących różne rodzaje chorób. Odkryli, że 91 genów dnia i nocy (20%) jest obecnie celem 1071 różnych leków, z których każdy mógłby odnieść korzyści, gdyby był podawany we właściwej porze dnia.

Odkryli również, że 307 genów sezonowych (18%) jest celem 2632 różnych leków, z których każdy może odnieść korzyści, jeśli jest podawany we właściwym czasie – latem, jesienią, zimą lub wiosną. Obejmuje to 11 leków przeciwnowotworowych, w tym bortezomib, który atakuje 16 genów i cisplatynę, która jest ukierunkowana na 15. Obejmuje to również lek przeciwnowotworowy, który wciąż znajduje się w fazie badań klinicznych.

„Te odkrycia mają wpływ na podawanie leków ukierunkowanych na określone geny w określonych częściach ciała. Na przykład im wyższa ekspresja genu w określonej porze dnia, tym większa dawka jest potrzebna do zablokowania ich działania. Podawanie leku można zaplanować tak, aby jak najlepiej pasowało do okołodobowego wzorca ekspresji genów. Nasze odkrycia mogą mieć również wpływ na badania kliniczne, ponieważ działanie tej samej dawki leku może się zmieniać w zależności od pory roku” – dr Roderic Guigó, współautor badania i badacz w Centrum Regulacji Genomu .

Odniesienie: Wucher V, Sodaei R, Amador R, Irimia M, Guigó R. Dzień-noc i sezonowa zmienność ekspresji genów człowieka w tkankach. PLOS Biologia. 2023;21(2):e3001986. doi: 10.1371/journal.pbio.3001986

Ten artykuł został ponownie opublikowany z następującego materiały. Uwaga: materiał mógł zostać zredagowany pod względem długości i treści. Aby uzyskać więcej informacji, skontaktuj się z cytowanym źródłem.