Austocystyna D, naturalny związek wytwarzany przez grzyby, została rozpoznana ze względu na swoje działanie cytotoksyczne i aktywność przeciwnowotworową w różnych typach komórek. Wykazuje silną aktywność nawet w komórkach, które ekspresują białka związane z opornością wielolekową, co przyciąga znaczne zainteresowanie badawcze na całym świecie. Austocystyna D promuje śmierć komórek poprzez uszkadzanie ich DNA, proces, który może być zależny od enzymów oksydazy cytochromu P450 (CYP). Co godne uwagi, austocystyna D wykazała znaczną aktywność przeciwko komórkom nowotworowym ze zwiększoną ekspresją CYP. Jednak konkretna rola i funkcja enzymu CYP2J2 w cytotoksyczności austocystyny ​​D pozostają do ustalenia.

Na tym tle zespół badaczy z Tokyo University of Science w Japonii z powodzeniem odkrył mechanizm działania austocystyny ​​D z udziałem CYP2J2. W skład zespołu badawczego wchodzili m.in. pani Yukiko Kojima i profesor Mahito Sadaie, oboje z Department of Applied Biological Science, Faculty of Science and Technology, Tokyo University of Science w Japonii. Zastosowali innowacyjne podejście badawcze, które łączyło techniki wyciszania genetycznego z testami hamowania wzrostu w modelach linii komórkowych. Ich pionierskie odkrycia zostały opublikowane w czasopiśmie Nauka o raku w dniu 15 lipca 2024 r.

Początkowo badacze wykorzystali dane z Japanese Foundation for Cancer Research 39 do analizy korelacji między wrażliwością na austocystynę D a ekspresją CYP w komórkach nowotworowych. Analizując markery genetyczne w tych komórkach, odkryli, że ekspresja jednego konkretnego genu CYP, mianowicie CYP2J2, koreluje pozytywnie z wrażliwością na austocystynę D. Ponadto Sadaie i jego zespół potwierdzili swoje odkrycia poprzez badania korelacyjne, wykorzystując 11 linii komórkowych ludzkiego mięsaka kości (OS)-raka kości, co potwierdziło związek między poziomami ekspresji CYP2J2 a wrażliwością na austocystynę D.

Aby rozwikłać mechanizm działania austocystyny ​​D, naukowcy wykorzystali komórki U-2 OS, które wyrażają podwyższone poziomy CYP2J2. Zaobserwowali, że komórki U-2 OS leczone austocystyną D wykazywały znaczące uszkodzenia DNA, podczas gdy komórki HOS (rak kości) z niższą ekspresją CYP2J2 były mniej wrażliwe na ten związek. Prof. Sadaie przypisuje wspólne wysiłki badaczy za odkrycie mechanizmu CYP2J2 i dzieli się, „Ta praca badawcza była projektem wspólnym, w który zaangażowane były Wydział Nauk Stosowanych Biologii Uniwersytetu Naukowego w Tokio oraz zespół dr Ishikawy z Uniwersytetu w Kioto, zespół dr Shin-ya z Narodowego Instytutu Zaawansowanej Nauki Przemysłowej i Technologii oraz zespoły dr Dana i dr Tomidy z Japońskiej Fundacji Badań nad Rakiem w Japonii”.

Ponadto naukowcy przeprowadzili serię eksperymentów, aby przeanalizować wpływ nadmiernej ekspresji i wyczerpania CYP2J2 na cytotoksyczność zależną od austocystyny ​​D. Ich wyniki potwierdziły, że nadmierna ekspresja CYP2J2 wzmacniała cytotoksyczne działanie austocystyny ​​D, podczas gdy jej wyczerpanie skutkowało zmniejszoną wrażliwością na austocystynę D i znacznie mniejszą cytotoksycznością w komórkach nowotworowych.

Aby lepiej zrozumieć zestawy genów zaangażowane w mediację funkcji CYP2J2, zespół wykorzystał technologię CRISPR-Cas9. Zidentyfikowali POR i PGRMC1 jako dwa główne geny, które regulują CYP2J2 i indukują cytotoksyczność austocystyny ​​D. Ponadto dane sekwencjonowania genomowego wykazały, że acetylotransferaza lizyny 7 (KAT7) regulowała i promowała transkrypcję CYP2J2. Odkrycia te dostarczają kluczowych dowodów potwierdzających zależną od CYP2J2 aktywność cytotoksyczną austocystyny ​​D.

Mamy nadzieję, że nasze nowe odkrycia dotyczące austocystyny ​​D i jej związku z CYP2J2 doprowadzą do opracowania bezpiecznych i skutecznych środków terapeutycznych dla pacjentów z rakiem, zwłaszcza tych z wysokim poziomem ekspresji CYP2J2.

Mahito Sadaie, profesor, Katedra Stosowanych Nauk Biologicznych, Wydział Nauki i Technologii, Uniwersytet Naukowy w Tokio

Podsumowując, naturalny związek grzybiczy, austocystyna D, ma potencjał, aby stać się przełomowym lekiem w walce z rakiem.