(MEMPHIS, Tenn. – 20 listopada 2023 r.) Naukowcy ze Szpitala Dziecięcego St. Jude opisali sieci regulacyjne genów przyczyniające się do różnic między podtypami najczęstszego nowotworu u dzieci, ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL). W ramach pracy zbadano chromatynę – opakowanie zagęszczające DNA – w kohorcie próbek pacjentów sześciokrotnie większej niż jakiekolwiek wcześniejsze wysiłki. Wyniki stanowią cenne źródło informacji umożliwiające lepsze zrozumienie różnic w wynikach leczenia pacjentów i ostateczne ulepszenie metod leczenia. Wyniki opublikowano dzisiaj w Genomika komórkowa.

„Chcieliśmy zrozumieć, jak WSZYSTKIE podtypy różnią się od siebie na poziomie genomu i odpowiedzieć na pytanie, co sprawia, że ​​komórka białaczkowa jest komórką białaczkową, a nie komórką zdrową?” powiedział korespondent, doktor Daniel Savic, Wydział Farmacji i Nauk Farmaceutycznych St. Jude. „W tym celu zmapowaliśmy aktywność niekodujących przełączników molekularnych, które kontrolują ekspresję genów i przyczyniają się do tworzenia sieci regulacyjnych genów w komórkach nowotworowych pacjenta, a następnie porównaliśmy je ze zdrowymi komórkami”.

Większość badań nad nowotworami skupiała się na mutacjach zachodzących w „kodującej” części genomu, czyli mniej niż 2% ludzkiego DNA zawierającego geny. Jednakże „niekodująca” część genomu, która stanowi pozostałe 98%, jest również ważna i zawiera instrukcje dotyczące kontrolowania sposobu i czasu ekspresji genów. Poprzednie badania wykazały, że zakłócenia w białkach, które wpływają na niekodującą część genomu, są powszechne w przypadku kilku typów nowotworów.

Dlatego grupa z St. Jude zbadała niekodujący genom, aby zrozumieć, co czyni komórkę nowotworową komórką nowotworową. W tym celu naukowcy zmierzyli dostępność chromatyny – opakowania, które zagęszcza DNA w jądrze komórkowym. Określa to, które fragmenty DNA można odczytać w konkretnej komórce nowotworowej. Te zestawy instrukcji DNA i genów dostępnych dla komórki nowotworowej, zwane sieciami regulacyjnymi genów, są kluczem do zrozumienia tożsamości nowotworu i potencjalnie jego słabych stron.

„Niektóre podtypy ALL nie reagują dobrze na obecne metody leczenia i w wielu przypadkach nie rozumiemy dlaczego” – dodał Savic. „Zasoby te można wykorzystać do zidentyfikowania podstawowych różnic regulacyjnych genów odgrywających rolę w tych heterogenicznych reakcjach na leczenie. Biorąc pod uwagę te zmiany w sieciach regulacyjnych genów, w przyszłości moglibyśmy teoretycznie modyfikować lub generować leki, aby skuteczniej leczyć każdy podtyp”.

Dostępność chromatyny: „okno na genom”

Chromatyna odnosi się do DNA i białek, które pomagają efektywnie organizować i pakować nasz materiał genetyczny. Zamknięcie chromatyny uniemożliwia ekspresję genów. Kiedy chromatyna jest otwarta, DNA staje się bardziej dostępne dla ekspresji genów i umożliwia DNA tworzenie trójwymiarowych struktur regulujących tę ekspresję. Ekspresja genów to proces wykorzystania informacji zawartej w fragmencie DNA, genie, do stworzenia funkcjonalnego produktu, takiego jak białko.

Grupa St. Jude oceniła, jak otwarta lub zamknięta jest chromatyna – jej dostępność – w niekodującym genomie w 156 próbkach białaczki dziecięcej. Przyglądanie się dostępnej chromatynie i znajdującym się w niej przełącznikom molekularnym lub instrukcjom dało badaczom wgląd w złożone sieci regulacyjne genów, które określają typ komórek – w tym komórki zdrowe i nowotworowe.

„Dostępność chromatyny jest oknem na genom” – stwierdziła pierwsza autorka dr Kelly Barnett z Wydziału Farmacji i Nauk Farmaceutycznych St. Jude. „Mimo że genom jest rozległy (3 miliardy par zasad), zawęziliśmy obszary, na które należy zwrócić uwagę, aby zrozumieć pediatryczną ALL”.

Wyobraź sobie ludzki genom jako duży dom z oknami. Niektóre okna są całkowicie zamknięte, a inne całkowicie otwarte. Otwarte okna pozwalają ludziom (czynnikom transkrypcyjnym) znajdującym się wewnątrz na wprowadzanie zmian; zamknięte okna nie pozwalają ludziom wejść. Analiza dostępności chromatyny sprawdza, które okna są otwarte i wpuszczają ludzi do środka – czyli miejsca w genomie, które są otwarte, aktywne i powiązane czynnikami transkrypcyjnymi. Naukowcy odkryli tysiące otwartych okien, dokumentujących różnice między komórkami zdrowymi i nowotworowymi, a co ważniejsze, między WSZYSTKIMI podtypami.

Znalezienie śladów czynników transkrypcyjnych w ALL

Odkrycia obejmowały także wszechstronną analizę śladów czynników transkrypcyjnych, czyli białek biorących udział w ekspresji genów, poprzez włączanie i wyłączanie określonych genów. Te ślady to przewidywane miejsca, w których białka regulujące ekspresję genów prawdopodobnie zwiążą otwartą chromatynę. Co ważne, zespół z St Jude odkrył, że wzór wiązania czynników transkrypcyjnych różni się w zależności od podtypu, co stanowi kolejny sposób zrozumienia różnic w regulacji genów w podtypach raka.

Naukowcy odkryli, że analiza dostępności chromatyny i śladów czynników transkrypcyjnych w połączeniu z zaledwie 156 próbkami pacjentów – pozwalająca określić, które okna były otwarte – może pomóc w przewidywaniu podtypu białaczki z 89% dokładnością. Konwencjonalne metody, takie jak sekwencjonowanie RNA na podstawie tysięcy próbek, charakteryzują się dokładnością predykcyjną na poziomie 91%, co sugeruje, że to nowe podejście może ulepszyć identyfikację podtypów, a tym samym metody leczenia z użyciem większych próbek lub w połączeniu z konwencjonalnymi metodami sekwencjonowania RNA.

Doskonałe próbki pozwalają uzyskać doskonałe wyniki

Wygenerowane przez naukowców mapy uważane są za najwyższej jakości, generowane z próbek stanowiących złoty standard w badaniach. Grupa wykorzystała biopsje nowotworów pobrane od pacjentów, które możliwie najszybciej przetransportowano do laboratorium. Te świeże próbki są bardziej reprezentatywne dla WSZYSTKICH niż linie komórkowe użyte we wcześniejszych badaniach.

„Ta duża partia danych pochodzących bezpośrednio z próbek pacjentów jest bardzo cenna w terenie” – powiedział Barnett. „Istnieje poważna luka w zakresie zbiorów danych epigenomicznych, takich jak mapy dostępności chromatyny, pochodzących z bezpośrednich próbek pacjentów. Niniejsze badanie jest naszym wysiłkiem mającym na celu wypełnienie tej luki i zapewnienie społeczności naukowej przydatnego źródła informacji”.

Autorzy i finansowanie

Pozostali autorzy badania to Robert Mobley, Jonathan Diedrich, Brennan Bergeron, Kashi Raj Bhattarai, Shilpa Narina, Wenjian Yang, Kristine Crews, Christopher Manring, Hiroto Inaba, Sima Jeha, Ching-Hon Pui, Charles Mullighan, Mary Relling, Shondra Pruett- Miller, Jun Yang, William Evans, wszyscy z St. Jude; Alexander Monovich, Russell Ryan, Uniwersytet Michigan – Ann Arbor; Elias Jabbour, Steven Kornblau, MD Anderson Cancer Center na Uniwersytecie Teksasu; Elisabeth Paietta, Centrum Medyczne Montefiore; Mark Litzow, klinika Mayo; Wendy Stock z Kompleksowego Centrum Onkologii Uniwersytetu w Chicago.

Badanie zostało wsparte grantami Narodowego Instytutu Raka (R01CA234490, P30CA021765, UG1CA232760, UG1CA189859 i U10CA180820), Narodowego Instytutu Ogólnych Studiów Medycznych (P50GM115279) oraz ALSAC, organizacji św. Judy zajmującej się zbieraniem funduszy i podnoszeniem świadomości.

Kontakty z mediami St. Jude

Michaela Sheffielda
Biurko: (901) 595-0221
Komórka: (901) 379-6072
michael.sheffield@stjude.org
media@stjude.org

Rae Lyn w pośpiechu

Komórka: (901) 686-2597

raelyn.rushing@stjude.org

media@stjude.org

Szpital Badawczy Dziecięcy św. Judy

Szpital Dziecięcy St. Jude wyznacza światu drogę do zrozumienia, leczenia i leczenia nowotworów dziecięcych, niedokrwistości sierpowatokrwinkowej i innych chorób zagrażających życiu. Jest to jedyne Kompleksowe Centrum Onkologii wyznaczone przez National Cancer Institute, zajmujące się wyłącznie dziećmi. Terapie opracowane w St. Jude pomogły zwiększyć ogólny wskaźnik przeżywalności nowotworów u dzieci z 20% do 80% od chwili otwarcia szpitala ponad 60 lat temu. St. Jude dzieli się swoimi przełomowymi odkryciami, które pomagają lekarzom i badaczom w lokalnych szpitalach i ośrodkach onkologicznych na całym świecie poprawiać jakość leczenia i opieki nad jeszcze większą liczbą dzieci. Aby dowiedzieć się więcej, odwiedź stjude.org, przeczytaj blog St. Jude Progress i śledź St. Jude w mediach społecznościowych pod adresem@stjuderesearch.