Badanie przedkliniczne przeprowadzone przez badaczy z Weill Cornell Medicine pokazuje, że specyficzny ludzki wariant genetyczny receptora stymulującego uwalnianie insuliny może pomóc ludziom przeciwstawić się otyłości. Naukowcy odkryli, że ten wariant zachowuje się inaczej w komórce, prawdopodobnie przyczyniając się do wydajniejszego metabolizmu.

Badanie opublikowane w Internecie w Metabolizm molekularny, zapewnia nowy wgląd w to, jak różnice genetyczne człowieka wpływają na podatność jednostki na przyrost masy ciała. Naukowcy opracowali myszy z ludzkim wariantem genetycznym w zależnym od glukozy receptorze polipeptydu insulinotropowego (GIP) powiązanym ze wskaźnikiem masy ciała szczuplejszej (BMI).

Odkryli, że myszy lepiej przetwarzały cukier i pozostawały szczuplejsze niż myszy z innym, bardziej powszechnym wariantem receptora. Według Centrów Kontroli i Zapobiegania Chorobom odkrycie może wskazać nowe potencjalne strategie leczenia otyłości, która dotyka ponad 100 milionów dorosłych w Stanach Zjednoczonych.

„Nasza praca pokazuje, jak badania z zakresu nauk podstawowych mogą dostarczyć ważnych informacji na temat złożonej biologii” – powiedział starszy autor badania, dr Timothy McGraw, profesor biochemii w zakresie kardiochirurgii i biochemii w Weill Cornell Medicine. „Te receptory GIP i ich zachowanie na poziomie komórkowym mają ogromny wpływ na metabolizm i regulację masy ciała”.

Warianty genetyczne receptora GIP

Warianty genetyczne to różnice w sekwencji DNA, które występują naturalnie między osobnikami w danej populacji. Badania asocjacyjne obejmujące cały genom, w których statystyki służą do dokładnego powiązania wariantów genetycznych z określonymi cechami, pokazują, że około 20 procent osób pochodzenia europejskiego ma jedną kopię receptora GIP z wariantem genu Q354, a około 5 procent ma dwie kopie tego wariantu . Receptor GIP oddziałuje z hormonem uwalnianym w odpowiedzi na poziom glukozy po posiłku.

„Badania sugerują, że osoby posiadające co najmniej jedną kopię tego wariantu receptora GIP mają zmieniony metabolizm, co zmniejsza ryzyko rozwoju otyłości” – stwierdziła główna autorka badania, dr Lucie Yammine, adiunkt z biochemii w Weill Cornell Medicine.

Aby zrozumieć, w jaki sposób ten wariant genu może zmniejszać ryzyko otyłości, zespół wykorzystał technologię CRISPR-Cas9 do inżynierii genetycznej myszy z wariantem genu kodującym receptor GIP, podobnym do wersji ludzkiej. Odkryli, że samice myszy z tym wariantem były szczuplejsze na typowej diecie myszy niż samice myszy bez niej.

Samce myszy z tym wariantem genu miały mniej więcej taką samą wagę jak myszy z miotu bez niego, stosując normalną dietę, ale wariant genu chronił je przed przyrostem masy ciała w przypadku karmienia dietą wysokotłuszczową, co powodowało otyłość u samców z miotu.

„Odkryliśmy, że zmiana w jednym aminokwasie w genie receptora GIP wpływa na masę ciała całego organizmu” – stwierdziła dr Yammine. Myszy z tym wariantem były bardziej wrażliwe na hormon GIP, który wyzwala uwalnianie insuliny, która kontroluje poziom cukru we krwi i pomaga organizmowi przekształcać żywność w energię.

Jak wariant może zapewnić przewagę w walce z otyłością

Naukowcy porównali, co dzieje się z komórkami myszy z wariantem i bez niego po ekspozycji na glukozę lub hormon GIP. Komórki trzustki myszy z wariantem genetycznym wytwarzały więcej insuliny w odpowiedzi zarówno na glukozę, jak i hormon GIP, co może wyjaśniać, dlaczego lepiej przetwarzają glukozę.

„Interesujące w przypadku tych receptorów jest to, że ich lokalizacja w komórce ma duży wpływ na sposób, w jaki sygnalizują i na ich aktywność” – powiedział dr McGraw. Wyjaśnił, że kiedy hormon GIP wiąże się z receptorem, receptor przemieszcza się z powierzchni komórki do wnętrza komórki. Kiedy hormon GIP ostatecznie odpadnie z receptora, receptor powraca na powierzchnię komórki.

Zespół odkrył, że wariant receptora GIP pozostaje w przedziale komórkowym cztery razy dłużej niż typowy receptor. Dr McGraw zasugerował, że może to pozwolić receptorowi na przesłanie większej liczby komunikatów do maszynerii wewnątrz komórek, co pomaga wydajniej przetwarzać cukier.

Nadal potrzebne są dalsze badania, aby potwierdzić wpływ tego wariantu na zachowanie receptora. Naukowcy chcą także dowiedzieć się, czy istnieją różnice w zachowaniu receptorów w innych typach komórek, np. komórkach mózgowych, które odgrywają kluczową rolę w regulacji głodu.

Niedawno Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła kilka leków odchudzających, które naśladują naturalne hormony w organizmie i wchodzą w interakcję z receptorami takimi jak GIP, w tym semaglutyd (Wegovy) i tirzepatid (Zepbound). Zwiększyło to zainteresowanie badaniem nowych sposobów oddziaływania na receptor GIP w przypadku otyłości.

„Nasza praca sugeruje, że ruch receptora z powierzchni komórki do wnętrza jest ważnym czynnikiem kontrolującym metabolizm. Dlatego też leki regulujące zachowanie i lokalizację receptora GIP mogą stanowić nową, ważną metodę zwalczania otyłości” – stwierdziła dr Yammine .

W międzyczasie dr McGraw zauważyła, że ​​istotne jest zrozumienie, w jaki sposób osoby z różnymi wariantami genetycznymi receptora GIP reagują na obecnie dostępne leki odchudzające. „Lepsze zrozumienie wpływu różnych wariantów receptorów na metabolizm mogłoby pozwolić na zastosowanie medycyny precyzyjnej – dopasowując konkretny lek do wariantu genetycznego – w celu utraty wagi” – powiedział.