Nasze DNA składa się z genów, które drastycznie różnią się wielkością. U ludzi geny mogą być tak krótkie, jak kilkaset cząsteczek znanych jako zasady lub tak długie, jak dwa miliony zasad. Geny te zawierają instrukcje dotyczące budowy białek i inne informacje niezbędne do utrzymania organizmu w ruchu. Teraz nowe badanie sugeruje, że dłuższe geny stają się mniej aktywne niż geny krótsze, gdy się starzejemy. A zrozumienie tego zjawiska może ujawnić nowe sposoby przeciwdziałania procesowi starzenia.

Luís Amaral, profesor inżynierii chemicznej i biologicznej na Northwestern University, mówi, że on i jego koledzy początkowo nie zamierzali badać długości genów. Niektórzy współpracownicy Amarala z Northwestern próbowali wskazać zmiany w ekspresji genów – procesie, w którym informacja zawarta w fragmencie DNA jest wykorzystywana do utworzenia funkcjonalnego produktu, takiego jak białko lub fragment materiału genetycznego zwanego RNA – w miarę starzenia się myszy . Ale starali się zidentyfikować spójne zmiany. „Wydawało się, że prawie wszystko było przypadkowe” — mówi Amaral.

Następnie, zgodnie z sugestią Thomasa Stoegera, naukowca ze stopniem doktora w laboratorium Amarala, zespół postanowił rozważyć przesunięcia w długości genów. Wcześniejsze badania sugerowały, że wraz z wiekiem mogą zachodzić tak duże zmiany w aktywności genów, pokazując na przykład, że ilość RNA zmniejsza się z czasem i że zakłócenia w transkrypcji (procesie, w którym kopie RNA lub transkrypty są utworzone z matryc DNA) mogą mieć większy wpływ na dłuższe geny niż krótsze.

Stoeger, Amaral i ich zespół wykorzystali algorytm uczenia maszynowego do zidentyfikowania cech, które najlepiej wyjaśniają zmiany w RNA z 17 różnych tkanek, w tym serca, mózgu i nerek, u samców myszy w wieku 4, 9, 12, 18 i 24 miesięcy. (Szczep myszy użyty w tym badaniu jest uważany za „bardzo stary” w wieku 24 miesięcy.) Analiza ta ujawniła wyraźny i spójny wzór w tkankach: dłuższe transkrypty stały się mniej liczne niż krótsze transkrypty u starszych zwierząt. Ta nierównowaga w ekspresji długich i krótkich genów dostarczyła możliwego wyjaśnienia, dlaczego nie mogli znaleźć określonego zestawu genów, których ekspresja się zmieniała. Podczas gdy poszczególne geny ulegające ekspresji różniły się w zależności od eksperymentu, ogólnie rzecz biorąc, krótsze geny wydawały się być bardziej aktywne niż dłuższe geny w miarę starzenia się zwierząt, według Amarala. „Zawsze znajdziesz setki genów, które wydają się zmieniać, ale kiedy spojrzysz na to w kategoriach tego liniowego trendu, wszystko ma sens” – mówi. (Amaral zauważa jednak, że chociaż zmiany w transkrypcji są najbardziej prawdopodobnym wyjaśnieniem odkryć jego i jego kolegów, w grę mogą również wchodzić inne procesy, takie jak degradacja RNA).

Zespół powtórzył ten eksperyment, wykorzystując dane zebrane z różnych rodzajów pośmiertnych tkanek ludzkich, a także tkanek pobranych w określonym wieku od innych zwierząt. Odkryli, że ta związana z wiekiem nierównowaga w ekspresji związanej z długością genów była spójna we wszystkich organizmach. Odkrycia ludzi były szczególnie ekscytujące, ponieważ w przeciwieństwie do myszy, które były genetycznie identyczne i hodowane w tych samych warunkach laboratoryjnych, ludzie prowadzili różne życia i umierali z różnych przyczyn w różnym czasie, mówi Amaral. „Fakt, że pomimo tej różnorodności można znaleźć ten sam wzór, naprawdę mówi, że jest to coś solidnego” – mówi. „Ten wynik radykalnie zwiększa moje zaufanie do tego, że jest to prawdziwy i ważny wzorzec”.

Kiedy Amaral i jego współpracownicy przyjrzeli się najdłuższym i najkrótszym transkryptom, odkryli, że górne 5 procent genów z najkrótszymi transkryptami obejmowało wiele związanych z krótszym okresem życia, takich jak te związane z utrzymaniem długości telomerów (sekwencje DNA na końcach chromosomów, które stają się krótsze z wiekiem) i funkcji odpornościowych. Odkryli, że górne 5 procent genów z najdłuższymi transkryptami obejmowało te związane z długowiecznością, takie jak aktywność neuronów i regulacja transkrypcji. Zbadano również wpływ 12 interwencji przeciwstarzeniowych na równowagę aktywności krótkich i długich genów, ponownie oceniając dane z wcześniej opublikowanych eksperymentów na zwierzętach. Siedem z tych interwencji – w tym rapamycyna i resweratrol, dwa leki przeciwstarzeniowe – doprowadziło do względnego wzrostu transkryptów długich genów, co sugeruje, że ta nierównowaga związana ze starzeniem może być odwracalna. Wyniki opublikowano w grudniu br Starzenie się przyrody.

Według Marii Ermolaevej, liderki grupy w Leibniz Institute of Aging w Niemczech, to badanie pasuje do wcześniejszych prac, która nie brała udziału w badaniu. Na przykład naukowcy wykazali, że nagromadzenie uszkodzeń DNA podczas starzenia ma silniejszy wpływ na dłuższe geny; im dłuższy gen, tym bardziej prawdopodobne jest, że rozwinie się problem, którego nie można naprawić, mówi. Takie nienaprawione uszkodzenia DNA spowalniają proces transkrypcji, prowadząc do redukcji transkryptów wytwarzanych z dłuższych genów. „Autorzy nowego badania mogli zaobserwować globalne konsekwencje tego wcześniej opisanego zjawiska molekularnego” – mówi Ermolaeva.

Nierównowaga transkryptomu, którą autorzy obserwują wraz z wiekiem, „jest interesującym powiązaniem”, ale czy ten proces napędza starzenie, dopiero się okaże, mówi João Pedro de Magalhães, profesor biogerontologii molekularnej na Uniwersytecie w Birmingham w Anglii, który również nie był zaangażowany W tym badaniu. „Nie odrzuciłbym tego jako możliwości, ale myślę, że będziesz potrzebował dość mocnych dowodów, których jeszcze nie mamy” – mówi. Możliwe, że zmiany transkryptomu związane z długością są po prostu odzwierciedleniem innych procesów związanych ze starzeniem, takich jak wzrost aktywności układu odpornościowego. Małe geny są często związane z funkcjami odpornościowymi, a procesy odpornościowe, takie jak stany zapalne, stają się bardziej aktywne wraz z wiekiem, dodaje de Magalhães. „Dlatego ma sens, że można zobaczyć wzorce pod względem długości genów, ponieważ odzwierciedla to procesy, które zmieniają się wraz z wiekiem”.

Amaral spekuluje, że brak równowagi w transkrypcji może być spowodowany akumulacją szkodliwych ekspozycji – na przykład infekcji wirusowych – przez całe życie, co stopniowo zmienia maszynerię komórkową wymaganą do skutecznej transkrypcji dłuższych genów. „Być może starzenie się jest miarą tej nierównowagi – im większa nierównowaga, tym bardziej się starzejesz, tym starsza jest twoja tkanka” – dodaje. W przyszłych eksperymentach Amaral ma nadzieję zbadać, w jaki sposób urazy wpływają na nierównowagę transkryptomu w młodszych organizmach – i potencjalnie sprawdzić, czy interwencje przeciwdziałające starzeniu mogą pomóc przywrócić nierównowagę, która występuje po potencjalnie szkodliwych ekspozycjach.

Jest wiele otwartych pytań, na które należy odpowiedzieć, na przykład, jak dokładnie maszyneria transkrypcyjna zmienia się wraz z wiekiem, mówi Amaral. „Mamy nadzieję, że to badanie zachęci ludzi do przeprowadzania eksperymentów, które mogą pomóc nam rozwikłać to, co się dzieje głębiej”.