Zmiana leczenia na darolutamid (Nubeqa) po wcześniejszej chemioterapii taksanem i 1 lub więcej inhibitorami szlaku receptora androgenowego doprowadziła do statystycznie istotnej, ale klinicznie skromnej korzyści w zakresie przeżycia wolnego od progresji radiologicznej (rPFS) i przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) u pacjentów z kastracją z przerzutami -oporny rak gruczołu krokowego (mCRPC), zgodnie z wynikami badania fazy 2 SAKK 08/16 opublikowanymi online w Journal of Clinical Oncology.¹

Większość pacjentów leczonych darolutamidem miała wynik w skali Gleasona między 8 a 10.

Wyniki badania zostały wcześniej udostępnione na Kongresie ESMO 2021.² U pacjentów występowała niepostępująca choroba po leczeniu co najmniej 1 nowym lekiem hormonalnym i późniejszej terapii opartej na taksanie. W badaniu osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy i 1 drugorzędowy punkt końcowy. Stwierdzono również, że leczenie było tolerowane przez pacjentów.

Do randomizowanego, kontrolowanego placebo, podwójnie zaślepionego badania SAKK 08/16 włączono 92 pacjentów, których losowo przydzielono w stosunku 1:1 w 26 ośrodkach w Szwajcarii, Włoszech, Hiszpanii i Francji do grupy otrzymującej darolutamid w dawce 600 mg dwa razy na dobę lub placebo, począwszy od 2 do 8 tygodni po zakończeniu terapii opartej na taksanach.

Pacjenci ze stratyfikacją według kraju, stanu sprawności wg WHO, wcześniejszej terapii, miejsca przerzutów i planowanego rozpoczęcia leczenia w ramach badania po terapii opartej na taksanach.

Na początku leczenia darolutamid miał medianę wieku 71 lat (zakres 56-81 lat). Wynik sprawności WHO w tej grupie wynosił 0 u 100% pacjentów. Miejsca przerzutów obejmowały kości (87%), węzły chłonne (51%), wątrobę (2%) i płuca (2%). Większość pacjentów z grupy otrzymującej darolutamid (53%) uzyskała wynik w skali Gleasona między 8 a 10. Ostatecznie czas od zakończenia podawania taksanu do rozpoczęcia podawania darolutamidu wyniósł 35 dni lub więcej u 51% pacjentów.

W ramieniu placebo mediana wieku wynosiła 72 lata (zakres 55-87). Dziewięćdziesiąt osiem procent pacjentów w grupie kontrolnej uzyskało ocenę sprawności WHO równą 0. Miejsca przerzutów były takie same jak w grupie otrzymującej darolutamid: u 89% pacjentów występowały przerzuty do kości, u 51% przerzuty do węzłów chłonnych oraz odpowiednio u 2% i 4% z przerzutami do wątroby lub płuc. Podobnie jak w grupie otrzymującej darolutamid, 53% pacjentów w grupie placebo uzyskało wynik w skali Gleasona między 8 a 10. Po terapii opartej na taksanie 53% pacjentów w grupie kontrolnej rozpoczęło przyjmowanie placebo po 35 dniach lub dłużej.

Patrząc na wcześniejszą terapię NHA w ramieniu darolutamidu w porównaniu z ramieniem placebo, 60% pacjentów w każdej grupie otrzymywało wcześniej abirateron (Zytiga), a 31% otrzymywało enzalutamid (Xtandi). Również 9% pacjentów w każdym ramieniu otrzymało oba leki. W dużej mierze odpowiedź na poprzednie leczenie obejmowała odpowiedzi częściowe (PR), w tym u 24% grupy eksperymentalnej w porównaniu z 33% grupy kontrolnej. Ponadto 36% pacjentów z ramienia darolutamidu w porównaniu z 38% pacjentów z ramienia kontrolnego osiągnęło stabilizację choroby (SD) podczas wcześniejszej terapii.

Na początku badania potwierdzono również wcześniejszą terapię taksanami, a informacje wykazały, że odpowiednio 96% pacjentów z grupy otrzymującej darolutamid otrzymywało docetaksel w porównaniu z 87% w grupie otrzymującej placebo, a 4% otrzymywało kabazytaksel w porównaniu z 13%. Chociaż najlepszą odpowiedzią na terapię taksanami były odpowiedzi całkowite (CR), większość pacjentów miała PR, w tym 29% w ramieniu darolutamidu i 42% w ramieniu kontrolnym. SD osiągnięto przy terapii taksanami odpowiednio u 69% w porównaniu z 53%.

Oprócz oceny rPFS po 12 tygodniach, drugorzędowe punkty końcowe badania obejmowały rPFS, EFS, całkowity czas przeżycia (OS), odpowiedź na antygen swoisty dla prostaty na poziomie 50% (PSA50) oraz bezpieczeństwo określone na podstawie zdarzeń niepożądanych (AE).

Badanie miało moc 80% pozwalającą na wykrycie poprawy rPFS po 12 tygodniach stosowania darolutamidu. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 18 miesięcy, 12-miesięczny rPFS dla darolutamidu wyniósł 64,7% (95% CI, 47,6%-77,5%) w porównaniu z 52,2% (95% 36,1%-66,1%) w ramieniu placebo (P = .127). Wynik był o 0,15 poniżej progu istotności.

Mediana rPFS w ramieniu darolutamidu wyniosła 5,5 miesiąca w porównaniu z 4,5 miesiąca w ramieniu placebo (HR, 0,54; 95% CI, 0,32-0,91; log-rank P = 0,017). Jeśli chodzi o EFS, mediana obserwowana w grupie otrzymującej darolutamid wyniosła 5,4 miesiąca w porównaniu z 2,9 miesiąca w grupie otrzymującej placebo (HR 0,46; 95% CI 0,29-0,73; log-rank P = 0,001). Mediana OS wyniosła 24,0 miesiące w przypadku darolutamidu w porównaniu z 21,3 miesiąca w grupie placebo (HR, 0,62; 95% CI, 0,3-1,26; log-rank P=0,181).

Dalsze wyniki skuteczności z SAKK 08/16 wykazały, że odpowiedzi PSA50 osiągnięto u 22% pacjentów leczonych darolutamidem w porównaniu z 4% pacjentów otrzymujących placebo (P = 0,014). Warto zauważyć, że 30% odpowiedź PSA zaobserwowano odpowiednio u 31% w porównaniu z 9%, a 90% odpowiedź PSA zaobserwowano u 2% grupy otrzymującej darolutamid. Mediana czasu trwania odpowiedzi PSA obserwowana w przypadku darolutamidu wyniosła 7,7 miesiąca w porównaniu z 2,8 miesiąca w grupie placebo.

Podczas swojej prezentacji Cathomas wyjaśniał również wyniki podgrup otrzymujących darolutamid w porównaniu z placebo. „Przeprowadziliśmy analizę podgrup, oceniając rPFS i OS. Zgodnie z odpowiedzią na ostatnią terapię NHA u pacjentów, którzy mieli CR lub PR dwa razy wcześniej abirateron lub enzalutamid, rPFS i OS były znacznie lepsze w grupie darolutamidu niż w grupie placebo, podczas gdy sytuacja taka nie miała miejsca, gdy pacjenci mieli tylko stabilną lub postępującą chorobę choroby w najnowszej terapii NHA”.

Analiza bezpieczeństwa wykazała, że ​​zdarzenia niepożądane związane z leczeniem były łagodne, a częstość ich występowania była podobna w obu grupach leczenia. W grupie otrzymującej darolutamid 26% zdarzeń miało stopień 1. w porównaniu z 22% w grupie otrzymującej placebo. Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi związanymi z leczeniem były zmęczenie 1. stopnia i jadłowstręt, które wystąpiły odpowiednio u 11% w grupie otrzymującej darolutamid w porównaniu z 20% w grupie otrzymującej placebo i u 2% w porównaniu z 4%.

Wyniki badania SAKK 08/16 potwierdzają słuszność koncepcji natychmiastowego przejścia na darolutamid w leczeniu podtrzymującym po terapii opartej na taksanie z co najmniej 1 NHA. Ponadto sygnał danych, że odpowiedź na NHA może przewidywać korzyści z leczenia podtrzymującego po NHA i terapii opartej na taksanie u pacjentów z mCRPC. Według Cathomasa wyniki są źródłem hipotez dla badania klinicznego fazy 3.

Bibliografia

1. Gillessen S, Procopio G, Hayoz S i in. Leczenie podtrzymujące darolutamidem u chorych na opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami i niepostępującą chorobą po leczeniu taksanami (SAKK 08/16) [published online ahead of print February 8, 2023]. J Clin Oncol. doi: 10.1200/JCO.22.01726

2. Cathomas R, Procopio G, Hayoz S i in. Utrzymanie darolutamidu w przerzutowym raku gruczołu krokowego opornym na kastrację (mCRPC) wcześniej leczonym nowymi środkami hormonalnymi (NHA) i niepostępującą chorobą po kolejnym leczeniu taksanem: randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie fazy II (SAKK 08/16). Prezentacja na: Kongres Europejskiego Towarzystwa Onkologii Medycznej 2021. 16-21 września 2021 r. Streszczenie LBA26.