Coraz większym powodem do niepokoju jest oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe (AMR), przy czym „superbakterie” są przyczyną ponad 2,8 miliona infekcji w Stanach Zjednoczonych każdego roku. W badaniu opublikowanym w czasopiśmie European Journal of Medicinal Chemistrynaukowcy z Uniwersytetu w Liverpoolu postanowili zsyntetyzować bardzo silne analogi antybiotyku zwanego teksobaktyną, aby ulepszyć metody leczenia infekcji lekoopornych.

Sieci technologiczne rozmawiał z dr Ishwarem Singhem, wykładowcą farmakologii i terapii na Uniwersytecie w Liverpoolu i współautorem badania, aby dowiedzieć się więcej o wyzwaniach związanych z zakażeniami lekoopornymi, odkryciu teksobaktyny i zaletach syntetycznych przeciwciał.

Kate Robinson (KR): Jak ważne jest znalezienie rozwiązania problemu oporności na antybiotyki?

Ishwar Singh (IS): Prawie 5 milionów ludzi rocznie traci życie z powodu infekcji związanych z opornością na antybiotyki, a kolejne miliony żyją z powodu niepowodzenia leczenia. Dlatego ważne jest opracowanie innowacyjnych antybiotyków do zwalczania opornych infekcji bakteryjnych.

Aby stawić czoła temu wyzwaniu, pragniemy dać nową nadzieję na poprawę i ratowanie życia na całym świecie poprzez odświeżenie procesu opracowywania antybiotyków za pomocą innowacyjnych antybiotyków, takich jak nowe klasy antybiotyków atakujących bakterie na wielu frontach.

Nasze gotowe podejście obejmuje jedną cząsteczkę, która może atakować wiele celów bakteryjnych, co różni się od klasycznego podejścia, które zakłada jedną cząsteczkę, jeden cel.

KR: Jak infekcje lekooporne wpływają na populację?

JEST: Oporność na środki przeciwdrobnoustrojowe określana jest jako cicha pandemia, która wpływa na populację na całym świecie. Jak wynika z przeglądu oporności na środki przeciwdrobnoustrojowe zleconego przez rząd Wielkiej Brytanii w 2014 r., w przypadku braku działań przewiduje się, że do 2050 r. co roku 10 milionów ludzi będzie ulegać infekcjom lekoopornym. Za tymi liczbami stoją prawdziwi ludzie.

KR: Czym jest teiksobaktyna i jak została odkryta?

JEST: Teiksobaktyna to antybiotyk wykryty na badaniach przesiewowych niehodowanych bakterii w 2015 r. i opisano go jako „przełomowy czynnik” w walce z opornością na środki przeciwdrobnoustrojowe, biorąc pod uwagę jego zdolność do zabijania bakterii bez wykrywalnej oporności, co wiąże się z jej zdolnością atakować bakterie na wielu frontach. Został wyizolowany z bakterii glebowych, które wykorzystują teiksobaktynę jako broń chemiczną do zabijania innych bakterii glebowych.

KR: Dlaczego wyprodukowano syntetyczną wersję teksobaktyny i jak tego dokonano?

JEST: Ważne jest, aby zrozumieć, dlaczego potrzebujemy syntetycznej wersji teiksobaktyny. Opracowywanie leków charakteryzuje się dużym stopniem zanikania ze względu na rygorystyczne wymagania dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności. Ze względu na te wszystkie wyzwania jest mało prawdopodobne, aby pojedyncza naturalna teiksobaktyna dotarła do kliniki. Dlatego pożądana jest biblioteka cząsteczek, jednakże nie jest to realna opcja w przypadku naturalnej teksobaktyny ze względu na kilka wąskich gardeł. Jego synteza jest trudna i daje niską wydajność, a do uzyskania wysokiej skuteczności przeciwko wielolekoopornym patogenom bakteryjnym potrzebny jest niezwykle kosztowny i kationowy element budulcowy aminokwasów.

Uprościliśmy cząsteczkę teiksobaktyny, zamieniając niektóre aminokwasy, aby obniżyć koszty i zautomatyzować proces, przyspieszając pojedynczy etap sprzęgania z 30 godzin do 10 minut z dużą wydajnością. Korzystamy z dostępnych na rynku tanich zamienników, a koszt został obniżony ponad 2000 razy, przy jednoczesnej poprawie skuteczności i bezpieczeństwa cząsteczki.

Nasze uproszczone teiksobaktyny skutecznie wyeliminowały bakterie oporne na metycylinę Staphylococcus aureus (MRSA) u myszy i stwierdzono, że gromadzą się w miejscach zakażenia w ilościach większych niż wymagane do zabicia takich „superbakterii”. Wykazaliśmy również skalowalność w skali gramowej i możliwa jest produkcja w większej skali, np. w skali kilogramowej. Wszystko to są ważne wymagania niezbędne do opracowania skutecznych antybiotyków, które pozwolą zaradzić cichej pandemii na całym świecie.

KR: Czy te analogi mają jakąś przewagę nad naturalnymi cząsteczkami?

JEST: Mamy potężną platformę modułową opartą na naszych przełomowych projektach, które nie są zgodne z literaturą.

Uważam, że zmieniliśmy dogmaty w tej dziedzinie i potencjalnie odblokowaliśmy potencjał medyczny obiecującej nowej klasy silnych antybiotyków zdolnych do zabijania superbakterii.

Nasza platforma umożliwia syntetyczną różnorodność, zaznaczanie lub odznaczanie właściwości oraz edycję cząsteczek w celu wpływu na siłę działania i inne pożądane cechy podobne do leków, które nie są dostępne poprzez naturalną teksobaktynę.

KR: Jak sobie wyobrażasz zastosowanie cząsteczek teiksobaktyny w warunkach klinicznych?

JEST: Naszym celem jest posiadanie szeregu skutecznych leków z naszej modułowej platformy syntetycznej teiksobaktyny, które można zastosować jako „ostatnią linię obrony” przed superbakteriami, aby poprawić i uratować życie milionów istnień obecnie traconych z powodu infekcji związanych z opornością na antybiotyki. Co ważne, nasze syntetyczne teiksobaktyny zabiły szeroką gamę opornych bakterii, takich jak MRSA pobrany od pacjentów, w przypadku których obecne antybiotyki zawodzą. Ponadto syntetyczne teksobaktyny są również stabilne w temperaturze pokojowej; łańcuch chłodniczy nie jest wymagany. Dlatego mają potencjał zwalczania opornych infekcji bakteryjnych w różnych warunkach klinicznych na całym świecie.

Dr Ishwar Singh rozmawiał z Kate Robinson, zastępcą redaktora naczelnego Technology Networks.

O rozmówcy:

Dr Ishwar Singh jest pracownikiem naukowym zajmującym się odkrywaniem i rozwojem leków przeciwdrobnoustrojowych na Wydziale Farmakologii, Terapii i Chemii na Uniwersytecie w Liverpoolu. Uzyskał stopień doktora w dziedzinie chemii organicznej, biokatalizatorów, nukleozydów, nukleotydów i interakcji białek DNA na Uniwersytecie w Delhi w Indiach. On ma 25 Lata doświadczenia w chemii organicznej, koncentrującej się na projektowaniu i opracowywaniu leków, środkach przeciwdrobnoustrojowych, biokoniugacjach, dostarczaniu leków biologicznych, kwasach nukleinowych i modyfikacjach peptydów. Kieruje kilkoma przełomowymi programami badawczymi skupiającymi się na odkrywaniu i opracowywaniu leków przeciwdrobnoustrojowych.