Nowe metody identyfikacji nowych celów leków w leczeniu raka trzustki mają kluczowe znaczenie. Obecnie system badań przesiewowych leków wykorzystujący organoidy, który modeluje raka trzustki, pomógł odkryć obiecujący cel potencjalnych metod leczenia raka trzustki.

W badaniu naukowcy z Weill Cornell Medicine przetestowali ponad 6000 związków znajdujących się w organoidach guza trzustki, które zawierają powszechną mutację powodującą raka trzustki. Zidentyfikowali jeden związek — istniejący lek nasercowy zwany maleinianem perheksyliny — który silnie hamuje wzrost organoidów.

Praca ukazała się niedawno w Komórka Komórka Macierzystaw artykule zatytułowanym „Platforma organoidowa raka trzustki identyfikuje inhibitor specyficzny dla zmutowanego KRAS”.

Badanie podkreśla „wartość wykorzystania genetycznie dobrze zdefiniowanych organoidów do modelowania raka i odkrywania nowych strategii leczenia” – powiedział Shuibing Chen, lekarz medycyny, dyrektor Centrum Zdrowia Genomicznego i członek Instytutu Terapeutycznej Regeneracji Narządów Hartmana w Weill Cornell Medycyna.

W badaniu naukowcy opracowali oparty na organoidach zautomatyzowany system przeszukiwania leków pod kątem najczęstszej – ale wysoce nieuleczalnej i śmiertelnej postaci raka trzustki – gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). Organoidy zaprojektowano tak, aby zawierały różne zestawy mutacji, o których wiadomo, że powodują nowotwory trzustki u ludzi. Wszystkie organoidy zawierały KrasG12D, mysią wersję zmutowanego genu powodującego raka, występującego w większości przypadków PDAC.

Naukowcy przetestowali na organoidach bibliotekę ponad 6000 związków, w tym leków zatwierdzonych przez FDA, identyfikując kilka, które mogą znacząco zakłócić ich wzrost. Odkryli, że skromna dawka maleinianu perheksyliny – starszego leku stosowanego w leczeniu choroby serca zwanej dławicą piersiową – blokuje wzrost wszystkich organoidów zawierających KrasG12D. Ponadto zniszczył niektóre z nich w ciągu kilku dni, nie wywierając przy tym niekorzystnego wpływu na zdrowe organoidy pozbawione mutacji. Lek miał podobne działanie na organoidy nowotworowe pochodzące od myszy i ludzi pochodzące z PDAC przeszczepione myszom oraz na organoidy nowotworów ludzkich niosących inne typy mutacji Kras.

Porównując wzorce aktywności genów w leczonych i nieleczonych organoidach, naukowcy odkryli, że związany z nowotworem mutant Kras znacznie zwiększa wytwarzanie cholesterolu w komórkach organoidów, a maleinian perheksyliny przeciwdziała temu efektowi, hamując kluczowy czynnik regulujący szlak metaboliczny cholesterolu zwany SREBP2.

„Nasze odkrycia wskazują, że nadaktywna synteza cholesterolu jest podatnością, na którą można celować w przypadku większości nowotworów trzustki” – powiedział Todd Evans, lekarz medycyny, wiceprzewodniczący ds. badań w dziedzinie chirurgii i członek Hartman Institute for Therapeutic Organ Reculture w Weill Cornell Medicine.

Odkrycie roli cholesterolu nie było całkowicie zaskakujące, ponieważ wiadomo już, że cholesterol jest ważnym czynnikiem podtrzymującym wzrost nowotworu złośliwego w przypadku niektórych innych nowotworów, w tym nowotworów płuc. Wyniki sugerują, że ukierunkowanie na ten cel może stanowić nową, skuteczną strategię leczenia PDAC.

Skuteczność maleinianu perheksyliny w ludzkich organoidach zawierających kilka różnych mutacji Kras sugeruje również, że turbodoładowana synteza cholesterolu może być ogólnym celem leczenia nowotworów z mutacją KRAS.

„Mamy nadzieję, że nasza strategia ukierunkowana na cholesterol będzie niezależna od konkretnych mutacji KRAS i utrudni rozwój oporności leczonym nowotworom” – powiedział Evans.

Jest mało prawdopodobne, aby maleinian perheksyliny był stosowany w leczeniu PDAC. Chociaż w Australii i niektórych innych krajach jest nadal przepisywany jako lek na dusznicę bolesną, może powodować poważne skutki uboczne, w tym uszkodzenie wątroby i uszkodzenie nerwów obwodowych – dlatego został wycofany z kilku rynków europejskich w latach 80. XX wieku i nigdy nie został zatwierdzony w Stany Zjednoczone.

Zespół planuje obecnie wykorzystać maleinian perheksyliny jako punkt wyjścia do opracowania bardziej udoskonalonego leku-kandydata na PDAC oraz jako narzędzie laboratoryjne do badania syntezy cholesterolu w PDAC i innych nowotworach.