Streszczenie: Naukowcy opracowali model, który szybko przekształca komórki macierzyste w komórki mózgowe ze strukturami białek choroby Parkinsona (PD), umożliwiając spersonalizowane badanie i leczenie. To nowe podejście może przekształcić komórki macierzyste w komórki mózgowe w ciągu kilku tygodni, ułatwiając wysokoprzepustowe badania genetyczne i przesiewowe leków.

Naśladując różnorodne nieprawidłowe fałdowanie białek obserwowane u pacjentów z PD, model oferuje praktyczne narzędzie do diagnostyki i odkrywania leków. Ten postęp może prowadzić do spersonalizowanych terapii choroby Parkinsona i pokrewnych chorób neurodegeneracyjnych.

Kluczowe fakty:

1. Nowy model przekształca komórki macierzyste w komórki mózgowe choroby Parkinsona w ciągu kilku tygodni, a nie miesięcy.
2. Model ten odzwierciedla różnorodne nieprawidłowe fałdowanie białek, co ułatwia spersonalizowane leczenie.
3. Takie podejście pozwala na przeprowadzenie przesiewowych badań genetycznych i leków na chorobę Parkinsona.

Źródło: Szpital Brigham and Women’s

Naukowcy z Brigham and Women’s Hospital, jednego z założycieli systemu opieki zdrowotnej Mass General Brigham, opracowali model, który szybko przekształca komórki macierzyste w komórki mózgowe posiadające struktury białkowe charakterystyczne dla choroby Parkinsona (PD). Umożliwia to badanie unikalnej i niezwykle zmiennej patologii tej choroby na płytce Petriego.

W badaniu szczegółowo opisano, w jaki sposób model ten może zostać w przyszłości wykorzystany do opracowania spersonalizowanych metod diagnostyki i leczenia choroby Parkinsona.

Wyniki opublikowano w Neuron.

„Chcieliśmy ocenić, jak szybko moglibyśmy wytworzyć w laboratorium ludzkie komórki mózgowe, które umożliwiłyby nam wgląd w kluczowe procesy zachodzące w mózgach pacjentów z chorobą Parkinsona i pokrewnymi zaburzeniami, takimi jak zanik wieloukładowy i otępienie z ciałami Lewy’ego” – powiedział starszy autor, dr n. med. Vikram Khurana, kierownik Oddziału Zaburzeń Ruchowych w BWH i główny badacz w Centrum Chorób Neurologicznych im. Ann Romney w BWH.

„I w przeciwieństwie do poprzednich modeli chcieliśmy to zrobić w wystarczająco krótkim czasie, aby te modele były przydatne w wysokoprzepustowych badaniach genetycznych i lekowych oraz na tyle łatwe do wykorzystania przez wiele laboratoriów w środowisku akademickim i przemysłowym”.

PD to postępująca i zwyrodnieniowa choroba mózgu. Osoby z tą chorobą często zmagają się ze spowolnieniem ruchów, drżeniem, sztywnością mięśni i upośledzeniem mowy, a także innymi powikłaniami zdrowotnymi.

PD, wraz z innymi chorobami neurodegeneracyjnymi, takimi jak choroba Alzheimera, powoduje gromadzenie się białek w neuronach, co prowadzi do nieprawidłowego fałdowania białek i upośledzenia funkcji komórek. Obecne terapie PD mogą łagodzić niektóre objawy, ale nie usuwają przyczyny nieprawidłowego fałdowania białek.

Istniejące modele „choroby Parkinsona w probówce” pozwalają na skuteczną transformację komórek macierzystych w komórki mózgowe, ale nie w rozsądnym czasie pozwalającym na badanie specyficznych dla pacjenta patologii komórkowych w celu opracowania dostosowanych strategii leczenia.

„Jest to ważne, ponieważ pacjenci z chorobą Parkinsona są zróżnicowani i uniwersalna strategia leczenia może teraz sprawdzić się u niektórych pacjentów.

Technologia zespołu badawczego Brigham nie tylko umożliwia powtarzalną transformację komórek macierzystych w komórki mózgowe w ciągu kilku tygodni, a nie miesięcy, ale także pozwala naukowcom na opracowanie modeli odzwierciedlających różnorodne patologie nieprawidłowego fałdowania białek, które mogą wystąpić w mózgu w tym czasie.

„Problem polega na tym, że sposób, w jaki tworzą się skupiska białek w PD, wygląda inaczej u różnych pacjentów, a nawet w różnych komórkach mózgowych tego samego pacjenta” – powiedział Khurana. „To nasuwa pytanie: jak modelujemy tę złożoność w naczyniu? I jak robimy to wystarczająco szybko, aby było to praktyczne w diagnostyce i odkrywaniu leków?”

Aby stworzyć ten model, laboratorium Khurany wykorzystało specjalne cząsteczki transportujące, zwane wektorami PiggyBac, w celu wprowadzenia określonych instrukcji komórkowych, znanych jako czynniki transkrypcyjne, aby szybko przekształcić komórki macierzyste w różne rodzaje komórek mózgowych.

Następnie wprowadzili podatne na agregację białka, takie jak alfa-synukleina, która jest kluczowa dla tworzenia skupisk białek w PD i pokrewnych zaburzeniach, w komórkach nerwowych. Używając CRISPR/Cas9 i innych systemów przesiewowych, zidentyfikowali różne rodzaje inkluzji tworzących się w komórkach, niektóre z nich ochronne, a niektóre toksyczne.

Aby udowodnić związek z chorobą, wykorzystali swoje modele komórek macierzystych do odkrycia podobnych inkluzji w rzeczywistych mózgach zmarłych pacjentów. Praca ta umożliwia nowe podejścia do klasyfikowania patologii białek u pacjentów i określania, które z tych patologii mogą być najlepszymi celami leków.

Podczas gdy oznacza postęp, model ma kilka ograniczeń, które badacze chcą rozwiązać. Po pierwsze, obecnie generuje niedojrzałe neurony. Naukowcy zamierzają powtórzyć ten model z dojrzałymi neuronami, aby modelować skutki starzenia się na tworzące się agregaty białkowe.

Chociaż nowy system może szybko tworzyć zarówno neurony, jak i kluczowe komórki zapalne „glejowe” w mózgu, w obecnym artykule badane są tylko te komórki indywidualnie. Zespół łączy teraz te komórki, aby zbadać reakcje zapalne na proces agregacji białek, który może mieć znaczenie dla postępu PD.

Dwaj główni autorzy badania, pracownicy naukowi Katedry Neurologii w BWH, skomentowali zastosowania kliniczne, które są już prowadzone w laboratorium.

„W jednym z kluczowych zastosowań wykorzystujemy tę technologię do identyfikacji potencjalnych cząsteczek radioznaczników, które pomogą nam uwidocznić patologie agregacji alfa-synukleiny w mózgach żywych pacjentów, których widzimy w klinice” – powiedział współautor pierwszego artykułu, dr Alain Ndayisaba.

„Ta technologia utoruje drogę do szybkiego rozwoju 'spersonalizowanych modeli komórek macierzystych’ od poszczególnych pacjentów. Modele te są już wykorzystywane do efektywnego testowania nowych strategii diagnostycznych i leczniczych 'w naczyniu’ przed przejściem do badań klinicznych, dzięki czemu możemy skierować odpowiedni lek do odpowiedniego pacjenta” — powiedziała współautorka Isabel Lam, PhD.

Autorstwo: Oprócz Vikrama Khurany, Isabel Lam i Alaina Ndayisaby do autorów BWH należą Anastasia Kuzkina, Ricardo L. Sanz, Aazam Vahdatshoar, Arati Tripathi, Nagendran Ramalingam, Charlotte Oettgen-Suazo, Manel Boussouf, Timothy D. Martin, Max Schäbinger, Erinc Hallacli, Amrita Verma, Xiao Yu, Kelly Hyles, Chansaem Park, Xinyuan Wang, Stephen J. Elledge i Ulf Dettmer. Dodatkowi autorzy to Amanda J. Lewis, YuHong Fu, Giselle T. Sagredo, Ludovica Zaccagnini, Meral Celikag, Jackson Sandoe, Nader Morshed, Toru Ichihashi, Theresa Bartels, Xin Jiang, Challana Tea, Zichen Wang, Hiroyuki Hakozaki, Thorold W. Theunissen , Haoyi Wang, Rudolf Jaenisch, Susan Lindquist, Beth Stevens, Nadia Stefanova, Gregor Wenning, Wilma DJ van de Berg, Kelvin C. Luk, Rosario Sanchez-Pernaute, Juan Carlos Gómez-Esteban, Daniel Felsky, Yasujiro Kiyota, Nidhi Sahni, S. Stephen Yi, Chee-Yeun Chung, Henning Stahlberg, Isidro Ferrer, Johannes Schöneberg, Glenda M. Halliday i Tim Bartels.

Ujawnienia: Khurana jest współzałożycielem i starszym doradcą DaCapo Brainscience i Yumanity Therapeutics, firm skupiających się na chorobach ośrodkowego układu nerwowego. Chung i Jiang przyczynili się do tej pracy jako pracownicy Yumanity Therapeutics. Ichihashi i Kiyota przyczynili się do tej pracy jako pracownicy Nikon Corporation. Lam, Ndayisaba, Sandoe i Khurana są wynalazcami wniosku patentowego złożonego przez Brigham and Women’s Hospital dotyczącego modeli indukowanego inkluzji iPSC.

Finansowanie: Narodowe Instytuty Zdrowia (NIH), Aligning Science Across Parkinson’s (ASAP), Fundacja Michaela J. Foxa, New York Stem Cell Foundation, Multiple System Atrophy Coalition i darczyńcy prywatni.

O tej wiadomości na temat choroby Parkinsona i badań nad komórkami macierzystymi

Autor: Serena Bronda
Źródło: Szpital Brigham and Women’s
Kontakt: Serena Bronda – Szpital Brigham and Women’s
Obraz: Zdjęcie jest autorstwa Neuroscience News

Orginalne badania: Wyniki zostaną przedstawione w Neuron