Utrata słuchu jest jedną z najczęściej występujących chorób. Szacuje się, że na nią cierpi ponad miliard ludzi, a na każde 1000 urodzeń około jedno i dwoje dzieci rodzi się z wrodzonym ubytkiem słuchu. Nie jest zatem zaskakujące, że badania przesiewowe noworodków są istotnym elementem programów badań przesiewowych noworodków.

Utrata słuchu to złożony stan, który może wynikać z różnych czynników środowiskowych i genetycznych, w tym infekcji ucha. Często utrata słuchu jest objawem wskazującym na wady lub patologie w procesie ucha, który przetwarza dźwięk na sygnały elektryczne wysyłane do mózgu. Powszechnie szacuje się, że zdecydowana większość, bo około 50-60% przypadków wrodzonego niedosłuchu, ma podłoże genetyczne. Wśród różnych populacji znaczącą rolę odgrywają warianty genetyczne. Na przykład mutacje w genie GJB2 są najczęstszą genetyczną przyczyną utraty słuchu w populacjach rasy kaukaskiej, azjatyckiej i latynoskiej. W Afryce częściej zaangażowane są geny MYO15A i ATP6V1B1. W sumie z genetycznymi przyczynami utraty słuchu powiązano ponad dwadzieścia genów. Oprócz mutacji genomowych, mitochondrialne defekty genetyczne mogą również prowadzić do uszkodzenia słuchu. Warianty genetyczne mogą również odgrywać rolę w złożonej interakcji z innymi czynnikami, takimi jak leki. Na przykład powszechny defekt genetyczny w mitochondrialnym genie MTRNR1 może predysponować do utraty słuchu u osób podawanych z antybiotykami aminoglikozydowymi, szeroko stosowanymi w leczeniu gruźlicy.

Korekta wady genu leży u podstaw genetycznej przyczyny utraty słuchu, dlatego też terapię genową i edytowanie genomu reklamuje się jako jedną z możliwych nowych terapii dziedzicznych lub genetycznych przyczyn głuchoty. Terapia genowa zazwyczaj polega na zastąpieniu lub uzupełnieniu dysfunkcyjnego genu genami normalnymi lub funkcjonalnymi. Istnieje wiele podejść molekularnych, które są szeroko stosowane w celu takiego zastąpienia lub suplementacji.

Oprócz wektorów wirusowych zaawansowane metody niewirusowe rewolucjonizują terapię genową w przypadku genetycznego ubytku słuchu. Nanocząstki lipidowe (LNP) ułatwiają dostarczanie genów poprzez kapsułkowanie kwasów nukleinowych i fuzję z błonami komórkowymi, umożliwiając wydajny i ukierunkowany transfer genów. Elektroporacja wykorzystuje kontrolowane impulsy elektryczne do przejściowej przepuszczalności błony komórkowej, umożliwiając bezpośrednie pobranie materiału genetycznego. Najnowocześniejsze technologie edycji genomu, takie jak CRISPR-Cas9, umożliwiają precyzyjną modyfikację określonych sekwencji DNA poprzez aktywność endonukleazy kierowanej przez RNA, umożliwiając ukierunkowane niszczenie lub korektę genów. Metodologie te łącznie zwiększają potencjał precyzyjnej, skutecznej i trwałej korekcji wad genetycznych leżących u podstaw ubytku słuchu. Jedno z powszechnie stosowanych podejść wykorzystuje wektory wirusowe, które mogą pakować duże fragmenty materiału genetycznego wymagane do dostarczenia do wnętrza komórki (tzw. ładunek). Wirus związany z adenowirusem (AAV) jest jednym z najlepiej zbadanych i powszechnie stosowanych wektorów do tego celu. AAV ma kilka zalet: jest bezpiecznym wektorem, ponieważ nie powoduje chorób u ludzi i może infekować zarówno komórki dzielące się, jak i niedzielące się, dzięki czemu ma szerokie spektrum komórek, które może wykorzystać do edycji genetycznej.

W niedawnym raporcie opublikowanym w Nature Medicine chińscy badacze już wcześniej obiecują zastosowanie terapii genowej w przypadku co najmniej jednego genetycznego ubytku słuchu. Naukowcy z Uniwersytetu Fudan we współpracy z wieloma ośrodkami badawczymi i klinicznymi w Chinach zaproponowali, że terapia genowa może skutecznie leczyć postać głuchoty genetycznej związanej z genem OTOF, znaną jako głuchota dziedziczna 9. Mutacje w genie OTOF stanowią około 2-8% wszystkich przypadków genetycznego ubytku słuchu. W tym badaniu klinicznym badacze wykorzystali wektory wirusów związanych z Adeno z zamiarem wprowadzenia zdrowego genu OTOF do uszu pacjentów przy użyciu nieszkodliwego wirusa. U wszystkich pacjentów zaobserwowano poprawę słuchu w obu uszach. Badanie, początkowo przeprowadzane na jednym uchu, zostało rozszerzone w celu przetestowania terapii obustronnej (w obu uszach) u pięciu pacjentów pediatrycznych.

Badacze w raporcie sugerują, że nie zaobserwowano żadnych poważnych skutków ubocznych, natomiast wśród odnotowanych 36 nieznacznych skutków ubocznych najczęstsze to zwiększona liczba limfocytów i poziom cholesterolu, oprócz wzrostu poziomu dehydrogenazy mleczanowej, która jest markerem tkanki uszkodzenie w organizmie. Badania słuchu wykazały znaczną poprawę u wszystkich zgłoszonych pacjentów, a wszyscy pacjenci odzyskali zdolność rozumienia mowy i lokalizowania źródeł dźwięku. Obiecujące wyniki wskazują, że terapia genowa AAV jest bezpieczna i skuteczna w leczeniu dziedzicznej głuchoty.

Chociaż początkowe wyniki są zachęcające, wektory wirusów związanych z Adeno mają swój własny zestaw zastrzeżeń. Najważniejszym z nich jest to, że nasz układ odpornościowy może rozpoznać i wyeliminować wirusa, co czyni go mniej skutecznym u zaszczepionych osób, a także ogranicza ponowne podanie wektora terapii genowej, ponieważ pierwsze podanie spowodowałoby wytworzenie przeciwciał przeciwko wirusowi. Poprzednie badania sugerowały, że około jedna piąta do jednej trzeciej pacjentów ma przeciwciała neutralizujące przeciwko AAV.

Ograniczenia niniejszego raportu wynikają z małej liczby pacjentów badanych i zgłoszonych w krótkim okresie obserwacji. Zachęcający jest jednak fakt, że badanie kliniczne trwa i wkrótce będą dostępne dane z długoterminowej obserwacji pacjentów. Chociaż wyniki są zachęcające i dają ogromną nadzieję, nie mamy jeszcze solidnych podstaw, aby stwierdzić, że terapia genowa w przypadku ubytku słuchu toruje drogę w kierunku zdrowej przyszłości.

(Vinod Scaria jest konsultantem w Vishwanath Cancer Care Foundation, a Rahul Bhoyar jest starszym naukowcem w Karkinos Healthcare. Opinie są osobiste)