Doktor medycyny Harith Rajagopalan założył Fractyl Health z wizją wyeliminowania otyłości i wygląda na to, że jego pomysł, jak to zrobić, zyskał przedkliniczną popularność.

Firma zajmująca się terapią metaboliczną ma nowe dane z firmy Rejuva — programu terapii genowej trzustki opartej na adenowirusie (AAV) peptydu glukagonopodobnego-1 (GLP-1), którego celem jest umożliwienie trwałej produkcji GLP-1 w trzustce na potrzeby leczenia otyłości i cukrzycy typu 2. Badanie zaprezentowane na 84. Sesji Naukowej Amerykańskiego Stowarzyszenia Diabetologicznego (ADA) wykazało, że Rejuva może konsekwentnie poprawiać skład ciała i poziom glukozy na czczo w porównaniu do Ozempic (semaglutyd) lub lepiej, poprzez przywrócenie produkcji GLP-1 w „jednym i gotowe” leczenie.

„Można by pomyśleć, że łączymy tylko dwa modne hasła, ale uważamy, że terapia genowa za pomocą GLP-1 rozwiązuje ogromny, ogromny problem społeczeństwa, którego nie rozwiązują obecne leki” – powiedział Rajagopalan Wewnątrz medycyny precyzyjnej. „Tak się składa, że ​​jest to niezwykle trafne i ekscytujące, ale z perspektywy pacjenta uważamy, że jest to niezbędny sposób, aby popchnąć dziedzinę do przodu”.

Nie przyklejaj bandaża

Rajagopalan nigdy nie wyobrażał sobie siebie w branży biotechnologicznej ani jako przedsiębiorca. Jednak podczas szkolenia jako lekarz-naukowiec i kardiolog w Brigham and Women’s Hospital zauważył, że członkowie rodziny chorzy na cukrzycę typu 2 regularnie przyjmowali leki, ale ich choroba postępowała.

„Mimo że ukończyłem szkołę medyczną w Johns Hopkins, a następnie staż i stypendium w Brigham, dopiero gdy zobaczyłem, jak członkowie mojej rodziny sobie z tym radzą, zdałem sobie sprawę, że leki, które mamy, leczą objawy cukrzycy, ale nie leczenia samej choroby” – powiedział Rajagopalan. „Kiedy widziałem w klinice pacjentów chorych na cukrzycę i współistniejącą chorobę sercowo-naczyniową, zacząłem myśleć o różnicy między leczeniem objawów a leczeniem pierwotnej przyczyny oraz o tym, że jeśli będziemy kontynuować, nigdy tak naprawdę nie możemy mieć nadziei na rozwiązanie poważnych kryzysów zdrowotnych, takich jak otyłość czy cukrzyca typu 2. polegać na lekach, które łagodzą objawy, zamiast naprawiać to, co dzieje się nie tak w organizmie, co jest przyczyną chorób”.

Tak więc po ukończeniu stypendium kardiologicznego Rajagopalan został przedsiębiorcą rezydującym w General Catalyst, firmie kapitału wysokiego ryzyka w Bostonie, i założył Fractyl Health, aby opracowywać terapie transformacyjne, które mogą zapobiegać otyłości i cukrzycy typu 2 i je odwracać, zamiast leczyć je medycznie. Rajagopalan powiedział, że oba produkty opracowywane we Fractyl pozostają wierne tej wizji – co dzieje się nie tak w organizmie i jak to naprawić w sposób, który może przynieść długotrwałe korzyści dla ludzi.

Chociaż terapie GLP-1 mogą być skuteczne, Rajagopalan stwierdził, że po zaprzestaniu przyjmowania leków następuje efekt odbicia, co pokazuje, że leki te łagodzą objawy otyłości i cukrzycy, ale nie zmieniają trwale niczego, co powoduje postęp choroby w pierwszym okresie. miejsce.

„W zeszłym roku rozmowa dotyczyła skuteczności leków GLP-1 i tego, ile kilogramów można schudnąć” – powiedział Rajagopalan. „Teraz rozmowa skupia się na tym, jak ludzie przestają to brać, ile kilogramów odzyskują i jak szybko te korzyści się pogarszają. Leki te mają niesamowity potencjał, ale większość z nich nie jest wykorzystywana, ponieważ 50% ludzi przestaje je brać w ciągu trzech miesięcy, a jeśli przestaną działać, przestajesz je brać. Następnie następuje stopniowe zużywanie się. Ile osób odniesie z nich korzyść w prawdziwym świecie?”

Według Rajagopalana kluczem do problemu jest wymagana częstotliwość podawania, czyli raz w tygodniu, a czasem nawet codziennie. Właśnie dlatego jednorazowa terapia genowa jest tak ekscytująca – mechanizm można wykorzystać w bardziej fizjologiczny sposób i czerpać korzyści w dłuższej perspektywie, niezależnie od tego, czy ludzie nadal ją stosują trzy czy sześć miesięcy później.

Utrzymanie reakcji fizjologicznej

Trzustka, a także wiele innych narządów, takich jak serce, mózg i przewód pokarmowy, wydzielają hormonalny hormon peptydowy GLP-1, który reguluje poziom cukru we krwi i apetyt w bardzo fizjologiczny sposób, rosnąc i spadając w odpowiedzi na przyjmowanie pokarmu. Rajagopalan stwierdza, że ​​chirurgia bariatryczna powoduje podobne zmiany w poziomach GLP-1. Po posiłku poziom GLP-1 wzrasta, a następnie spada na czczo. Jednakże, gdy mechanizm ten zostanie odtworzony za pomocą leków takich jak semaglutyd lub tyrzepatid, pojedyncze wstrzyknięcie pierwszego dnia prowadzi do poziomu GLP-1, który jest znacznie wyższy niż normalny poziom i utrzymuje się na podwyższonym poziomie przez tydzień, po czym ponownie spada i wymaga kolejnego wstrzyknięcia. Zatem profil GLP-1 w ciągu dnia jest zupełnie inny w przypadku leku niż w przypadku naturalnego hormonu.

„W przypadku leków na pełnych obrotach widzimy rzeczy, których nie widać w przypadku chirurgii bariatrycznej – gastroparezę i wszystkie problemy żołądkowo-jelitowe, które zwykle nie są związane z powikłaniami chirurgii bariatrycznej” – powiedział Rajagopalan. „Dla nas oznacza to, że włączenie go na pełną moc przyczynia się do niektórych problemów z tolerancją i przewodem pokarmowym, które obserwujemy w przypadku tych leków, a których nie widać w przypadku GLP-1 krążącego obecnie w organizmie. Powodem, dla którego należy go używać na pełnych obrotach, jest to, że pozwala na dawkowanie cotygodniowe lub codzienne. Jeśli jesteś twórcą leku i chcesz dowiedzieć się, jak uczynić to wygodnym, musisz dowiedzieć się, jak utrzymać lek w organizmie i funkcjonować przez długi czas. Ale odwracasz to, czego chce ciało, ponieważ jest to dogodna częstotliwość, która sprawia, że ​​jest to rozsądne jako terapia. Jeśli nie ma powodu, aby używać go na pełnych obrotach, najbardziej sensowne jest zapewnienie, aby spełniał funkcje fizjologiczne.

Te problemy skłoniły Rajagopalana i zespół Fractyl do opracowania jednorazowej terapii genowej GLP-1 reagującej na składniki odżywcze i specyficznej dla trzustki. Ich rozwiązanie składa się z trzech elementów. Element numer jeden to opatentowany cewnik do podawania miejscowego opracowany przez Fractyl Health, umożliwiający niezawodne dostarczanie cząstek AAV bezpośrednio do trzustki. Drugim jest sam terapeutyczny transgen GLP-1. Trzecim elementem jest cząstka wirusa i konstrukt plazmidu. Fractyl zdecydował się na zastosowanie serotypu 9 AAV (AAV9) z promotorem ludzkiej insuliny, który jest wysoce specyficzny dla komórek beta trzustki i zapewnia regulację w zależności od składników odżywczych. Insulina ludzka jest wytwarzana na niskim poziomie, zgodnie z podstawowym zapotrzebowaniem organizmu, następnie zwiększa się po posiłku i ponownie zmniejsza na czczo, podobnie jak normalny sygnał GLP-1.

„Dostrzegliśmy możliwość naśladowania naturalnej fizjologii hormonów, ale wykorzystajmy ją, wykorzystując trzustkę, ponieważ komórki beta trzustki mogą reagować na poziom cukru we krwi i uwalniać insulinę” – powiedział Rajagopalan. „Opracowaliśmy konstrukt terapii genowej tak, aby reagował na poziom cukru we krwi i uwalniał GLP-1 wraz z insuliną. Zatem otrzymujesz ten wzrost, kiedy go potrzebujesz, a następnie spadek, kiedy nie jest to potrzebne, tak jak natywny GLP-1.

Chodzenie na spacer

W tym tygodniu w ADA firma Fractyl prezentuje dane z badań nad nowym lekiem (IND) dla swojego kandydata Rejuva w modelu otyłości wywołanej dietą u myszy – de facto standard regulacyjny w przedklinicznym opracowywaniu leków dla kandydatów na otyłość, w tym GLP-1 obecnie dostępnych na rynku zabiegów.

„Istnieje wiele firm opracowujących leki GLP-1, które, jak mają nadzieję, będą coraz skuteczniejsze dzięki różnym mechanizmom, ale wszystkie z nich, na ile możemy stwierdzić, cierpią z powodu tych samych podstawowych słabości obecnego narkotyków, które powodują efekt odstawienia i konieczność stałego, ciągłego stosowania się do zaleceń przez resztę życia” – powiedział Rajagopalan. „Bez względu na to, jak ogromny stał się rynek GLP-1, nie widzimy nikogo innego, kto pracowałby nad prawdziwym wyeliminowaniem zasadniczo najważniejszych słabości obecnie istniejących leków. Wszyscy inni próbują zbudować trochę lepszą pułapkę na myszy. Czy mogę uzyskać o 0,1% większą utratę wagi? Czy mogę to zrobić, wiesz, co dwa tygodnie lub comiesięczny zastrzyk zamiast cotygodniowego zastrzyku? Jednak wszystkie nadal mają te same wady strukturalne, którymi mamy nadzieję się zająć”.

W bezpośrednim badaniu porównano pojedynczy wstrzyknięcie leku Rejuva z długotrwałym podawaniem semaglutydu. Po 28 dniach leczenia semaglutydem myszy losowo przydzielono do grupy otrzymującej placebo lub pojedynczy zastrzyk leku Rejuva. Dane pokazują, że utrata masy ciała w grupie, która przechodzi z semaglutydu na terapię genową, jest porównywalna ze utratą masy ciała, która występuje, gdy podaje się lek raz na samym początku, co oznacza, że ​​można zastosować konstrukt terapii genowej w celu trwałej utraty wagi lub przejścia z przewlekłej terapii GLP-1 na jednorazowe podanie, które zapewni zachowanie korzyści przez długi czas. Jednakże myszy, które przeszły z semaglutydu na placebo, odzyskały znaczną część, jeśli nie całość, masy ciała do poziomu wyjściowego.

Na koniec badania od myszy leczonych preparatem Rejuva wyizolowano wyspy trzustkowe i hodowano je w hodowli tkankowej. Przy niskim stężeniu cukru we krwi wysepki wydzielały bardzo mało transgenu GLP-1, ale gdy poziom glukozy wzrastał, wysepki wydzielały transkrypt, co świadczy o wrażliwości układu na składniki odżywcze.

„Jesteśmy niesamowicie podekscytowani tym, co te dane mogą oznaczać dla wpływu Rejuva lub platformy terapii genowej, nie tylko na cukrzycę typu 2, ale także na otyłość i jej zdolność do sprostania głównemu wyzwaniu dzisiejszego rynku dzięki GLP-1 narkotyki.”