Jak wynika z prezentacji z zeszłego tygodnia, EBT-101, terapia edycji genów oparta na CRISPR firmy Excision BioTherapeutics, była bezpieczna i dobrze tolerowana w badaniu fazy I, ale nie zapobiegła nawrotowi wirusa u pierwszych trzech uczestników, którzy przerwali leczenie przeciwretrowirusowe. na dorocznym spotkaniu Amerykańskiego Towarzystwa Terapii Genowej i Komórkowej (ASGCT).

Wycięcie pozytywnie nakreśliło odkrycia, zauważając, że korzystne dane dotyczące bezpieczeństwa stanowią niezbędny krok na drodze do opracowania terapii utajonych infekcji wirusowych. Firma zachwalała także obiecujące wczesne wyniki badań nad terapiami opartymi na technologii CRISPR w leczeniu wirusa opryszczki pospolitej i wirusowego zapalenia wątroby typu B. Wiadomości o nawrocie zakażenia wirusem HIV są jednak rozczarowujące i podkreślają znaczenie zachowywania ostrożności wobec przesadnych twierdzeń ze strony przemysłu i prasy głównego nurtu na temat stanu badań nad lekiem na HIV.

„Wstępne dane z badania EBT-101-001 dostarczają ważnych dowodów klinicznych na to, że można bezpiecznie zastosować metodę leczenia polegającą na edycji genów w celu ukierunkowania na rezerwuary DNA wirusa HIV w komórkach ludzkich” – badaczka Rachel Presti, doktor nauk medycznych z Washington University St. Louis School of Medicine – podała w notatce prasowej. „To badanie dostarcza naukowcom bezcennych informacji na temat możliwości zastosowania technologii CRISPR w leczeniu chorób zakaźnych i stanowiło ważny pierwszy krok w kierunku dodatkowych programów opracowanych w celu optymalizacji tej metody leczenia w celu leczenia milionów osób dotkniętych wirusem HIV i innymi chorobami zakaźnymi. ”

Terapia antyretrowirusowa może powstrzymać replikację wirusa HIV na czas nieokreślony, ale wirus wstawia swoje genetyczne wzorce do DNA ludzkich komórek i tworzy długotrwały rezerwuar, do którego leki nie mogą dotrzeć. To zintegrowane DNA wirusa HIV pozostaje uśpione w spoczynkowych limfocytach T podczas leczenia, ale może zacząć wytwarzać nowego wirusa po odstawieniu leków przeciwretrowirusowych, czyniąc wyleczenie prawie niemożliwym. Jedynym sposobem na stwierdzenie, czy interwencja prowadzi do długotrwałej remisji, jest przerwanie terapii przeciwretrowirusowej i uważne monitorowanie, zwane przerwaniem leczenia w celach analitycznych.

Doktor Kamel Khalili z Temple University wraz ze współpracownikami studiował terapii genowej w celu wyleczenia wirusa HIV przez ponad dekadę. W 2014 r. zgłosili, że narzędzie CRISPR-Cas9 może wyciąć segment zintegrowanego DNA wirusa HIV niezbędny do replikacji wirusa. Badanie opublikowane w 2019 r. wykazało, że takie podejście może usunąć zintegrowane geny wirusa HIV i oczyścić u myszy rezerwuary utajonego wirusa.

Doprowadziło to do opracowania EBT-101, terapii opartej na CRISPR, dostarczanej przez wirusa związanego z adenowirusem, który wykorzystuje podwójne przewodniki RNA do celowania w trzy miejsca na zintegrowanym genomie HIV. Wykonywanie nacięć w tych miejscach zapobiega wytwarzaniu nienaruszonego wirusa. W sierpniu zeszłego roku naukowcy poinformowali, że pojedyncza dawka małpiej wersji terapii bezpiecznie i skutecznie usunęła wirusa HIV-podobnego z rezerwuarów wirusa u małp poddanych terapii przeciwretrowirusowej, ale badanie to nie uwzględniało przerwy w leczeniu.

Pierwsze badanie kliniczne leku EBT-101 na ludziach (NCT05144386) rozpoczęło się w 2022 r. i obejmowało osoby objęte terapią przeciwretrowirusową ze stabilnym, niewykrywalnym mianem wirusa. Protokół badania wymagał, aby uczestnicy, którzy utrzymali supresję wirusa po 12 tygodniach od otrzymania terapii genowej, przerwali leczenie do celów analitycznych.

Na corocznym spotkaniu Europejskiego Towarzystwa Terapii Genowej i Komórkowej w październiku ubiegłego roku Presti poinformował, że EBT-101 był wykrywalny we krwi pierwszych trzech leczonych uczestników po pojedynczym wlewie dożylnym na początkowym poziomie dawki. EBT-101 był dobrze tolerowany i powodował jedynie łagodne, przejściowe skutki uboczne. Nie przedstawiła skutków przerwania leczenia, ale to nie powstrzymało Codzienna poczta od ogłoszenia, że ​​wynalezienie lekarstwa na HIV „może zająć miesiące”.

Presti przekazało aktualizację w zeszłym tygodniu i ogólnie nie były one dobre. Spośród pięciu uczestników, którzy otrzymali do tej pory początkową dawkę EBT-101, trzech zaprzestało terapii przeciwretrowirusowej. Niestety, u wszystkich trzech doszło do odbicia wirusa i musieli ponownie rozpocząć przyjmowanie leków przeciwretrowirusowych. Stało się tak prawdopodobnie dlatego, że terapia genowa nie dotarła do wszystkich komórek zawierających utajony wirus HIV i nawet bardzo mała liczba komórek zawierających resztkowe DNA wirusa HIV wystarczy, aby ponownie zainicjować replikację wirusa.

Ale nie wszystkie wieści były złe. Jeden z biorców EBT-101 był w stanie utrzymać supresję wirusa przez cztery miesiące po zaprzestaniu leczenia – znacznie dłużej niż zwykle potrzeba, aby wirus powrócił do normy po zaprzestaniu stosowania leków przeciwretrowirusowych. Sugeruje to, że EBT-101 lub podobne terapie CRISPR mogą odgrywać rolę w skojarzonej strategii leczenia funkcjonalnego.

„Wiemy, że wiele osób miało nadzieję, że pierwsze badanie może dostarczyć dowodów na możliwy lek na HIV, ponieważ w tej dziedzinie czekano na lek od ponad 20 lat” – powiedział w notatce prasowej starszy wiceprezes Excision, lekarz medycyny, William Kennedy. „Jednakże istotne było, aby to badanie kliniczne wykazało bezpieczeństwo EBT-101 jako produktu terapii genowej, a także bezpieczeństwo związane ze stosowaniem CRISPR w terenie”.

Zespół Excision testuje obecnie wyższą dawkę EBT-101 w drugiej kohorcie i bada nowe metody dostarczania CRISPR, które mogą być skuteczniejsze niż wektor wirusa związanego z adenowirusem. Jedną z możliwości są nanocząsteczki lipidowe, takie jak te stosowane do dostarczania informacyjnego RNA (mRNA) w szczepionkach przeciwko COVID-19.

Firma bada również metody oparte na CRISPR w przypadku innych ukrytych infekcji wirusowych. Wirus opryszczki pospolitej (HSV) utrzymuje się w komórkach nerwowych i może się reaktywować, powodując opryszczkę, opryszczkę narządów płciowych lub zapalenie oczu (zapalenie rogówki). Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) powoduje przewlekłe zakażenie wątroby, które może potencjalnie prowadzić do marskości i raka wątroby. Jednak w przeciwieństwie do HIV i innych retrowirusów, HSV i HBV nie integrują swoich wzorców genetycznych z chromosomami ludzkich komórek, więc mogą być łatwiejsze do usunięcia.

W innych prezentacjach na spotkaniu ASGCT badacze przedstawili przedkliniczne wyniki innej eksperymentalnej terapii CRISPR, nazwanej EBT-104, pokazując, że pojedyncza dawka zmniejszyła DNA HSV o ponad 99% w laboratoryjnych hodowlach komórkowych. Co więcej, jak wynika z komunikatu prasowego, wyeliminował on wydalanie wirusa u 11 z 12 królików chorych na opryszczkowe zapalenie rogówki.

W innych badaniach przedklinicznych pojedyncza dawka EBT-107 – związku CRISPR dostarczanego przez nanocząsteczki lipidów – zredukowała DNA HBV, antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B i antygen e wirusa zapalenia wątroby typu B odpowiednio o 98%, 97% i 92% w modelu mysim wirusowego zapalenia wątroby typu B. W przeciwieństwie do CRISPR dostarczanego przez wektory wirusowe, EBT-107 w nanocząsteczkach może być potencjalnie podawany w wielokrotnych dawkach, aby dotrzeć do bardziej utajonego wirusa.

Kliknij tutaj, aby uzyskać więcej informacji na temat badań nad lekiem na HIV.