Nowa recenzja opublikowana w Badania regeneracji nerwowej bada stan leczenia mukopolisacharydozy typu IIIB (MPS IIIB), rzadkiej genetycznej choroby lizosomalnej, w której gromadzenie się polisacharydów siarczanu heparanu (HS) w lizosomach komórkowych prowadzi do wyniszczającej dysfunkcji neurologicznej¹; jest to spowodowane przez zmutowaną N-acetylo-alfaglukozaminidazę (Naglu).

Na ten rzadki zespół genetyczny, znany również jako zespół Sanfilippo, nie ma leku, a obecne metody leczenia są drogie i dostępne w ograniczonych ilościach. Jednakże technologia terapii genowej związanej z wirusem adenowirusowym (AAV) daje ogromne nadzieje w zakresie wyleczenia.

Spotkanie zespołu medycznego w celu omówienia badań

Źródło obrazu: mrmohock — stock.adobe.com

Autorzy tego przeglądu, którzy wcześniej publikowali na temat terapii genowej AAV w modelu mysim, „zoptymalizowanego pod względem kodonów potrójnego zmutowanego wektora AAV 8, który przywraca poziom N-acetylo-alfa-glukozaminidazy, funkcję słuchową i długość życia”, przeszukali PubMed pod kątem badania opublikowane w latach 1999–2013, które skupiały się na badaniach nad terapiami MPS IIIB. W tym wyszukiwaniu użyli wyszukiwanych haseł MPS IIIB, siarczan heparanu, glikozaminoglikany, historia naturalna MPS IIIB, AAV, przeciwciała neutralizujące (Złapać), Złapać I Patka (przeciwciała całkowite), Terapia genowa AAV, badania prenatalne, badanie przesiewowe noworodkówI MPS w PubMed. Ponadto przeszukali witrynę Clinicaltrials.gov, używając tych terminów MPS IIIA, MPS IIIB, MPS IIIC, MPS IIIDI MPS.

Zauważyli, że ponieważ nieprawidłowe funkcjonowanie HS prowadzi do nieodwracalnego uszkodzenia ośrodkowego układu nerwowego (OUN), objawy neurologiczne MPS IIIB „uwydatniają potrzebę zastosowania podejścia terapeutycznego ukierunkowanego na OUN”.

Ogólnie rzecz biorąc, piszą, że wczesne leczenie zapobiegające nieodwracalnym dysfunkcjom neurologicznym i uszkodzeniom narządów to najlepszy sposób na poprawę wyników leczenia u pacjentów z MPS IIIB. Ponieważ jednak złożoność objawów utrudnia zdiagnozowanie choroby genetycznej, zalecają badania przesiewowe noworodków (NBS), podkreślając, że kilka paneli NBS z całego świata uwzględnia lizosomalne choroby spichrzeniowe² oraz zauważając, że multipleksowe testy spektrometrii mas, które obecnie umożliwiają wykrywanie markerów MPS IIIB,³ może pomóc w ułatwieniu NBS MPS IIIB.

W leczeniu MPS IIIB badano terapię genową, terapię komórkami macierzystymi i enzymatyczną terapię zastępczą (ERT). Głównymi wyzwaniami utrudniającymi osiągnięcie sukcesu w tym przedsięwzięciu są koszty leczenia, brak trwałości leczenia i skuteczne ukierunkowanie na dysfunkcje neurologiczne.

Przeszczepy hematopoetycznych komórek macierzystych (HSCT) przyniosły rozczarowujące wyniki, a podawanie ich starszym pacjentom wykazało, że metoda nie jest w stanie odwrócić dysfunkcji neurologicznych ani zapobiec dodatkowemu pogorszeniu funkcji neurokognitywnych.⁴ Autorzy napisali, że modele mysie wykazały pewien sukces w przypadku lentiwirusowej terapii genowej i HSCT, ale postęp był rozczarowujący.

Skuteczna w teorii ERT jest ograniczona zdolnością do przekraczania bariery krew-mózg, skutecznego zwalczania dysfunkcji neurologicznych, krótkim i niezrównoważonym okresem półtrwania oraz wysoką ceną (ponad 500 000 dolarów).⁴ Poprzednie badania wykazały również minimalną poprawę zdolności neurokognitywnych i redukcję HS w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Terapia genowa AAV w leczeniu MPS IIIB ma jednak kilka zalet w porównaniu z HSCT i ERT. Wykazano, że jest wysoce swoisty, wykazał bezpieczeństwo i niską patogeniczność oraz może potencjalnie indukować ekspresję genów przez całe życie.^5,6 Autorzy przeglądu napisali, że pierwsza terapia genowa AAV została zatwierdzona przez FDA w 2017 r., a 2 dodatkowe terapie zostały zatwierdzone w 2019 r. Chociaż nie ma zatwierdzonych terapii genowych dla MPS IIIB, przeprowadzono 4 badania (NCT03315182, NCT02754076, NCT02493998, NCT03227042), a poprzednie badania przyniosły wyniki obejmujące zmniejszenie HS w płynie mózgowo-rdzeniowym, poprawę funkcji neurokognitywnych i trwałą ekspresję genu NAGLU .

Autorzy badania piszą, że jedną z potencjalnych wad jest duża dożylna dawka terapii genowej AAV wymagana do optymalnego ukierunkowania na struktury OUN, a to może mieć dwojaki skutek: wysoki koszt i wysokie ryzyko.

„Ważne jest, aby ocenić potencjalne niekorzystne skutki uboczne, toksyczność i stosunek korzyści do ryzyka” – podkreślili – „aby mieć pewność, że terapia genowa AAV poprawi jakość życia pacjentów”.

Dodali, że skuteczne stosowanie terapii genowych w tej przestrzeni pozostaje kilka wyzwań, takich jak wdrożenie NBS, brak badań klinicznych w MPS IIIB, mała populacja pacjentów i krótkie ramy czasowe kliniczne.

„Potrzebne są dalsze badania i testy” – podsumowali – „w celu dalszego dostosowania i udoskonalenia tej terapii w celu określenia jej potencjalnej skuteczności u ludzi”.

Bibliografia

1. Rouse CJ, Jensen VN, Heldermon CD. Mukopolisacharydoza typu IIIB: aktualny przegląd i eksploracja krajobrazu terapii AAV. Regeneracja neuronów Res. 2024;19(2):355-359. doi: 10.4103/1673-5374.377606
2. Chien YH, Lee NC, Chen PW i in. Badania przesiewowe noworodków pod kątem choroby Morquio i innych lizosomalnych chorób spichrzeniowych: wyniki testu 8-plex dla 70 000 noworodków. Orphanet J Rare Dis. 2020;15(1):38. doi:10.1186/s13023-020-1322-z
3. Khaledi H., Gelb MH. Tandemowe testy enzymatyczne ze spektrometrią mas do multipleksowego wykrywania 10-mukopolisacharydoz w wysuszonych plamach krwi i fibroblastach. Chemia analna. 2020;92(17):11721-11727. doi:10.1021/acs.analchem.0c01750
4. Taylor M, Khan S, Stapleton M i in. Przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych w przypadku mukopolisacharydoz: przeszłość, teraźniejszość i przyszłość. Przeszczep szpiku krwi Biol. 2019;25(7):e226-e246. doi:10.1016/j.bbmt.2019.02.012
5. Albert K, Voutilainen MH, Domanskyi A, Airavaara M. Dostarczanie genów za pośrednictwem wektora AAV do neuronów dopaminowych istoty czarnej: implikacje dla terapii genowej i modeli chorób. Geny (Bazylea). 2017;8(2):63. doi:10.3390/genes8020063
6. Maurya S, Sarangi P, Jayandharan GR. Bezpieczeństwo terapii genowej opartej na wirusach związanych z Adeno, za pośrednictwem wektorów – wpływ dawki wektora. Gen raka. 2022;29(10):29:1305-1306. doi:10.1038/s41417-021-00413-6