Szacuje się, że na całym świecie z wadami wzroku cierpi 295 milionów ludzi. Około 43 miliony z nich żyje ze ślepotą. Chociaż nie każdą formę ślepoty można wyleczyć, ostatnie odkrycia naukowe odkryły nowe sposoby leczenia niektórych form ślepoty dziedzicznej poprzez terapię genową.

Jean Bennett jest ekspertem w dziedzinie terapii genowej i emerytowanym profesorem okulistyki na Uniwersytecie w Pensylwanii. Ona i jej laboratorium opracowały pierwszy lek do terapii genowej choroby genetycznej, który został zatwierdzony w USA. Lek, Luxturna, leczy pacjentów z dystrofią siatkówki związaną z bialleliczną mutacją RPE65, rzadką chorobą genetyczną, która powoduje upośledzenie wzroku i ślepotę u pacjentów we wczesnym okresie życia. życie.

W marcu Bennett przemawiała na konferencji Imagine Solutions Conference 2023 w Neapolu na Florydzie o tym, czym jest terapia genowa, dlaczego jest ważna i o sukcesie, jaki ona i jej zespół odnieśli, pomagając niewidomym widzieć. Rozmowa dogoniła Bennetta po konferencji. Jej zredagowane odpowiedzi znajdują się poniżej.

Co to jest terapia genowa i jak działa?

Terapia genowa to zestaw technik wykorzystujących DNA lub RNA do leczenia lub zapobiegania chorobom. Terapia genowa leczy choroby na trzy podstawowe sposoby: poprzez zastąpienie chorobotwórczego genu nową, zdrową lub zmodyfikowaną kopią tego genu; włączanie i wyłączanie genów; i wstrzyknięcie nowego lub zmodyfikowanego genu do organizmu.

Jak terapia genowa zmieniła sposób leczenia genetycznych chorób oczu i ślepoty przez lekarzy?

W przeszłości wielu lekarzy nie uważało za konieczne identyfikowania podłoża genetycznego chorób oczu, ponieważ leczenie nie było jeszcze dostępne. Jednak kilku specjalistów, w tym ja i moi współpracownicy, zidentyfikowało te wady w naszych badaniach, przekonani, że kiedyś leczenie będzie możliwe. Z biegiem czasu udało nam się stworzyć leczenie przeznaczone dla osób z określonymi defektami genetycznymi, które prowadzą do wrodzonej ślepoty.

Ten rozwój terapii genowej chorób dziedzicznych zainspirował inne grupy na całym świecie do rozpoczęcia badań klinicznych ukierunkowanych na inne genetyczne formy ślepoty, takie jak naczyniówka, achromatopsja, barwnikowe zwyrodnienie siatkówki, a nawet związane z wiekiem zwyrodnienie plamki żółtej, z których wszystkie prowadzą do utraty wzroku. Istnieje co najmniej 40 badań klinicznych, w których biorą udział pacjenci z innymi genetycznymi formami oślepiającej choroby.

Zabiegi terapii genowej są już dostępne w aptekach i salach operacyjnych na całym świecie.

Terapię genową stosuje się nawet do przywracania wzroku ludziom, których fotoreceptory – komórki siatkówki reagujące na światło – uległy całkowitej degeneracji. Podejście to wykorzystuje terapię optogenetyczną, która ma na celu ożywienie tych zdegenerowanych fotoreceptorów poprzez dodanie cząsteczek światłoczułych do komórek, co drastycznie poprawia wzrok osoby.

Stworzyłeś jedną z pierwszych terapii genowych zatwierdzonych w USA. Jaki jest obecny stan klinicznego zastosowania terapii genowej?

Obecnie w USA istnieje wiele zatwierdzonych terapii genowych, ale większość z nich jest połączona z terapiami komórkowymi, w których komórka jest modyfikowana w szalce, a następnie wstrzykiwana z powrotem pacjentowi.

Większość z tych terapii jest ukierunkowana na różne formy raka, chociaż istnieje kilka terapii wyniszczających chorób dziedzicznych. Lek Skysona to nowy lek do terapii genowej do wstrzykiwania, który leczy chłopców w wieku od 4 do 17 lat z mózgową adrenoleukodystrofią, chorobą genetyczną, w której nagromadzenie bardzo długołańcuchowych kwasów tłuszczowych w mózgu może prowadzić do śmierci.

Terapia genowa, którą opracowaliśmy wraz z moim zespołem, była pierwszym projektem zatwierdzonym przez FDA, polegającym na wstrzyknięciu terapii genowej bezpośrednio osobie — w tym przypadku w siatkówkę. Tylko jedna inna terapia genowa zatwierdzona przez FDA jest bezpośrednio podawana organizmowi – taka, która jest ukierunkowana na rdzeniowy zanik mięśni, chorobę, która powoduje postępujące osłabienie mięśni i ostatecznie śmierć. Lek Zolgensma jest wstrzykiwany dożylnie niemowlętom i dzieciom ze zdiagnozowaną chorobą, dzięki czemu mogą żyć jak zdrowe, aktywne dzieci.

Obecnie istnieje ponad dwa tuziny zatwierdzonych przez FDA terapii komórkowych i genowych, w tym terapie CAR-T-cell – w których limfocyty T, rodzaj komórek układu odpornościowego, są modyfikowane w laboratorium, aby lepiej atakowały komórki nowotworowe w organizmie – oraz terapie na różne choroby krwi.

Nad czym obecnie pracujesz, co najbardziej cię ekscytuje?

Jestem bardzo podekscytowany nadchodzącymi badaniami klinicznymi, które mój zespół wkrótce zainicjuje, aby zająć się innymi wyniszczającymi chorobami powodującymi ślepotę. Włączymy nowy test funkcjonalnego widzenia — jak twoje oczy, mózg i ścieżki wzrokowe między nimi współpracują, aby pomóc osobie poruszać się po świecie. Ten test wykorzystuje grę rzeczywistości wirtualnej, która jest nie tylko zabawna dla użytkownika, ale obiecuje zapewnić obiektywną miarę funkcjonalnego widzenia danej osoby. Mam nadzieję, że nasz test rzeczywistości wirtualnej poinformuje nas o potencjalnych korzyściach z leczenia, a także posłuży jako użyteczna miara wyniku dla innych badań klinicznych terapii genowej i komórkowej z udziałem wzroku.

Jakie są największe wyzwania, przed którymi stoi terapia genowa?

Największe wyzwania dotyczą chorób ogólnoustrojowych, czyli chorób dotykających całego organizmu, a nie pojedynczego narządu lub części ciała. W przypadku tych chorób konieczne jest dostarczenie superwysokich dawek odczynników do terapii genowej. Takie choroby wiążą się nie tylko z wyzwaniami technicznymi – takimi jak wytwarzanie ogromnych ilości związków do terapii genowej bez ich zanieczyszczania – ale także z trudnościami w zapewnieniu, że leczenie jest ukierunkowane na chore tkanki bez powodowania toksycznych immunologicznych skutków ubocznych. Ten poziom problemu nie istnieje w przypadku oka, gdzie stosuje się stosunkowo małe dawki, a ekspozycja na resztę ciała jest ograniczona.

Kolejnym wyzwaniem jest sposób radzenia sobie z chorobami, w których docelowy gen jest bardzo duży. Obecne podejścia do dostarczania leków do komórek nie są w stanie pomieścić dużych genów.

Koszt pozostaje kluczową kwestią w tych wysiłkach – leki stosowane w terapii genowej są niezwykle drogie. Ponieważ producenci leków są w stanie udoskonalić tę technikę, leki stosowane w terapii genowej mogą stać się bardziej powszechne, co spowoduje spadek ich ceny.