Amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła nowy eksperymentalny wniosek Neurogene dotyczący NGN-401, eksperymentalnej terapii genowej zespołu Retta.

To otwiera drogę do przetestowania terapii w planowanym badaniu klinicznym fazy 1/2 u dziewcząt z zespołem Retta, które rozpocznie się jeszcze w tym roku.

„Uważamy, że przedkliniczny profil NGN-401 jest bardzo przekonujący, z najsilniejszymi wynikami uzyskanymi do tej pory na wielu modelach zwierzęcych” – powiedziała dr Rachel McMinn, dyrektor generalny i założycielka Neurogene w komunikacie prasowym. „Zwolnienie NGN-401 przez FDA stanowi ważny kamień milowy dla Neurogene i społeczności zajmującej się zespołem Retta i podkreśla nasze zaangażowanie w przekształcanie wyniszczających chorób neurologicznych w stany uleczalne oraz w poprawę życia pacjentów i rodzin dotkniętych tymi rzadkimi chorobami”.

Zespół Retta jest spowodowany głównie mutacjami w MECP2 odpowiedzialny za produkcję białka MeCP2, które bierze udział w procesach regulujących rozwój i funkcjonowanie mózgu. Z powodu MECP2lokalizacji na chromosomie X, zespół Retta występuje prawie wyłącznie u dziewcząt. Dotknięci mężczyźni zwykle nie przeżywają niemowlęctwa lub mają więcej objawów, ponieważ nie mają drugiego chromosomu X ze zdrowym MECP2 kopia genu w celu kompensacji mutacji.

NGN-401 dostarcza pełnometrażowe kopie MECP2 gen przy użyciu nieszkodliwego wirusa związanego z adenowirusem jako nośnika.

rekomendowane lektury

„Zespół Retta jest szczególnie trudnym zaburzeniem dla terapii genowej ze względu na wymóg dostarczenia terapeutycznych poziomów MECP2bez wywoływania również znaczących skutków ubocznych związanych ze zbyt dużą ilością genu [activity]– powiedział McMinn.

Aby temu zaradzić, NGN-401 wykorzystuje opatentowaną przez Neurogene technologię regulacji genów Expression Attenuation poprzez Construct Tuning (EXACT), aby kontrolować dostarczanie MECP2 kopie genów. W przeciwieństwie do konwencjonalnej terapii genowej, w której komórki mogą zostać „przedawkowane” zbyt dużą liczbą kopii, EXACT, opracowany we współpracy z Uniwersytetem w Edynburgu, może być dostrojony tak, aby zapewniał wąski zakres poziomów ekspresji genów.

Neurogene przetestował skuteczność, tolerancję i toksyczność NGN-401 w badaniach przedklinicznych. Podawany do płynu mózgowo-rdzeniowego, który otacza mózg i rdzeń kręgowy, spowodował znaczną poprawę przeżywalności i obciążenia chorobą u myszy z zespołem Retta w porównaniu ze zwierzętami nieleczonymi.

Leczone zwierzęta wykazywały dobrze uregulowane poziomy MeCP2 w kluczowych obszarach mózgu w przebiegu Retta, w przeciwieństwie do konwencjonalnej terapii genowej, która dawała zmienne i zbyt wysokie poziomy białka. Podczas gdy NGN-401 uznano za bezpieczny i dobrze tolerowany przez myszy i naczelne inne niż ludzie, porównywalna dawka konwencjonalnej terapii genowej spowodowała poważną toksyczność u myszy i wczesne objawy toksyczności u naczelnych.

Neurogene planuje badanie fazy 1/2 w celu oceny bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności NGN-401 u dziewcząt z zespołem Retta. Badanie będzie otwarte i jednoramienne (bez grupy placebo), a uczestnicy otrzymają pojedynczą dawkę do płynu mózgowo-rdzeniowego.

Projekt badania będzie uwzględniał informacje zwrotne od FDA, Retta Syndrome Research Trust i International Rett Syndrome Foundation. Neurogene planuje otworzyć więcej niż jedno centrum rekrutacyjne i rozpocząć testy jeszcze w tym roku.

„Zbliżające się badanie kliniczne NGN-401, którego mechanizm działania ma na celu wyeliminowanie pierwotnej przyczyny choroby, daje nadzieję na poprawę życia osób cierpiących na zespół Retta” — powiedział dr Bernhard Suter, adiunkt na Wydziale Pediatrii i Neurolog w Baylor College of Medicine i neurolog w Texas Children’s Hospital.