W ciągu ostatniej dekady kryzys opioidowy w USA uwypuklił zarówno powszechność bólu przewlekłego, jak i potrzebę skutecznych, nieuzależniających metod leczenia bólu. David Bennett, neurobiolog z Uniwersytetu Oksfordzkiego i jego zespół być może znaleźli rozwiązanie za pomocą terapii genowej.

„Interesują nas terapie genowe, w szczególności te, które można wykorzystać do wyciszenia neuronów czuciowych w obwodowym układzie nerwowym, które odgrywają kluczową rolę w wywoływaniu przewlekłego bólu” – powiedział Bennett. „Jeśli uda nam się zmniejszyć lub wyciszyć aktywność neuronów czuciowych, możemy zapewnić sposób na wyciszenie lub zmniejszenie bólu, szczególnie w kontekście bólu przewlekłego”.

W swoim niedawnym badaniu Bennett i jego zespół dostarczyli zmodyfikowany receptor białkowy do neuronów czuciowych, aby kontrolować ich aktywację i w ten sposób złagodzić przewlekły ból (1). Ich terapia genowa skutecznie hamowała neurony czuciowe i łagodziła różne rodzaje bólu u myszy. Aktywność neuronów czuciowych pochodzenia ludzkiego również spadła po terapii genowej. Jeśli nowa opcja terapeutyczna, taka jak ta, zostanie pomyślnie przetłumaczona na zastosowanie u ludzi, może zmienić życie 20 procent populacji doświadczającej przewlekłego bólu (2).

Jeśli uda nam się zmniejszyć lub wyciszyć aktywność neuronów czuciowych, możemy zapewnić sposób na wyciszenie lub zmniejszenie bólu, szczególnie w kontekście bólu przewlekłego.
– David Bennett, Uniwersytet Oksfordzki

Aby kontrolować aktywność neuronów czuciowych myszy, zespół wyraził PSAM⁴-GlyR, kanał chlorkowy aktywowany przez zatwierdzony przez FDA lek wareniklinę, w neuronach czuciowych myszy. „Najtrudniejszą częścią było zaprojektowanie i wykorzystanie wektorów wirusowych do ekspresji PSAM⁴-GlyR w neuronach czuciowych. Celowanie w neurony czuciowe może być trudne na żywoale udało nam się do nich dotrzeć na różne, selektywne sposoby” – powiedział Bennett.

Następnie sprawdzili, czy mogliby zastosować to samo podejście do kontrolowania aktywności neuronów czuciowych pochodzenia ludzkiego, a także neuronów czuciowych pochodzących od pacjenta cierpiącego na przewlekły piekący ból. Zespół odkrył, że PSAM⁴-Aktywacja GlyR skutecznie hamowała aktywność neuronów czuciowych zarówno w komórkach mysich, jak i ludzkich, zmniejszając nadpobudliwość w komórkach pochodzących od pacjenta. Poprawiło także zachowania związane z bólem ostrym, zapalnym i neuropatycznym u myszy.

Luana Colloca, lekarz naukowiec na Uniwersytecie Maryland w Baltimore, która nie brała udziału w badaniu, jest podekscytowana potencjałem terapii genowej. „Obecnie traktujemy ból jako objaw, ale tak naprawdę nie leczymy przyczyny” – mówi Colloca. „Myślę, że gdy badania tego rodzaju będą się rozwijać, nauczymy się nowych strategii kontrolowania bólu i leczenia bólu”.

Bennett i jego zespół mają nadzieję wykorzystać swoje badania, badając, w jaki sposób za pomocą PSAM oddziaływać na określone subpopulacje neuronów czuciowych⁴-GlyR. Ograniczenie jego ekspresji umożliwiłoby badaczom wyciszenie jedynie neuronów odpowiedzialnych za przewlekły ból.

Poza konkretnym ukierunkowaniem na interesujące komórki badacze będą musieli także zbadać różne metody dostarczania PSAM⁴-GlyR dla ludzi, ponieważ techniki stosowane u myszy są zbyt inwazyjne. Wstrzykiwanie terapii genowej do płynu korowo-rdzeniowego lub konkretnie do obszaru powodującego ból ma potencjalne zalety i wady, które naukowcy będą musieli zbadać.

„Mamy nadzieję, że następna generacja narzędzi chemogenetycznych pojawi się jako następna” – powiedział Bennett.

Bibliografia

1. Perez-Sanchez, J. i in. Humanizowany układ chemogenetyczny hamuje zachowania związane z bólem i nadpobudliwość ludzkich neuronów czuciowych u myszy. Sci Transl Med 15eadh3839 (2023).
2. Rikard, SM i in. Przewlekły ból wśród dorosłych — Stany Zjednoczone, 2019–2021. MMWR. Tygodniowy raport dotyczący zachorowalności i śmiertelności 72, 379-385 (2023).