SAN FRANCISCO — Wirusy są trudne do utrzymania. Ewoluują szybko i regularnie wytwarzają nowe białka, które pomagają im zarażać gospodarzy.

Te szybkie zmiany oznaczają, że naukowcy wciąż próbują zrozumieć działanie wielu białek wirusowych i dowiedzieć się, w jaki sposób zwiększają one zdolność wirusów do wywoływania infekcji — wiedza ta może okazać się kluczowa dla opracowania nowych lub lepszych metod leczenia wirusów.

Teraz zespół naukowców z Gladstone Institutes i Innovative Genomics Institute pod kierownictwem dr Jennifer Doudna wykorzystał narzędzia obliczeniowe do przewidywania trójwymiarowych kształtów blisko 70 000 białek wirusowych.

Naukowcy dopasowali kształty 3D do struktur białek, których funkcje są już znane. Ponieważ struktura białka bezpośrednio przyczynia się do jego funkcji biologicznej, ich badanie dostarcza nowych spostrzeżeń na temat tego, co dokładnie robią te mniej znane białka.

Wśród ich innych ustaleń opublikowanych w czasopiśmie Naturabadacze odkryli potężny sposób, w jaki wirusy unikają układów odpornościowych. W rzeczywistości odkryli, że wirusy infekujące bakterie i te, które infekują wyższe organizmy — w tym ludzi — mają podobny, starożytny mechanizm unikania obrony immunologicznej gospodarza.

„W miarę pojawiania się wirusów o potencjale pandemicznym ważne jest ustalenie, w jaki sposób będą one oddziaływać z komórkami ludzkimi” — mówi Doudna, która jest również profesorem na UC Berkeley i badaczką Howard Hughes Medical Institute. „Nasze nowe badanie dostarcza narzędzia do przewidywania, co te nowo pojawiające się wirusy mogą zrobić”.

Sekwencja kontra kształt

Zazwyczaj, aby ustalić funkcję białka, naukowcy będą szukać podobieństw między jego odrębną sekwencją aminokwasowych „bloków budulcowych” a sekwencjami aminokwasowymi innych białek o znanych funkcjach. Jednak ponieważ wirusy ewoluują tak szybko, wiele białek wirusowych nie wykazuje silnych podobieństw do znanych białek.

Podobnie jak różne kombinacje bloków budulcowych mogą służyć do konstruowania bardzo podobnych struktur, tak też białka o różnych sekwencjach mogą mieć wspólne trójwymiarowe kształty i pełnić podobne role biologiczne.

„Przyjrzeliśmy się podobieństwom między kształtami białek jako obiecującej alternatywie dla określenia funkcji białek wirusowych” – mówi Jason Nomburg, doktor, stypendysta podoktorancki w laboratorium Doudny w Gladstone i pierwszy autor badania. „Zapytaliśmy: czego możemy się nauczyć ze struktur białek, czego moglibyśmy nie zauważyć, biorąc pod uwagę tylko sekwencje?”

Aby odpowiedzieć na to pytanie, zespół zwrócił się do otwartej platformy badawczej o nazwie AlphaFold, która przewiduje trójwymiarowy kształt białka na podstawie jego sekwencji aminokwasów. Użyli AlphaFold do przewidzenia kształtów 67 715 białek z prawie 4500 gatunków wirusów, które infekują eukarioty (organizmy, w tym rośliny, zwierzęta i ludzie, które zawierają DNA w jądrze komórkowym). Następnie, używając narzędzia do głębokiego uczenia, porównali przewidywane struktury ze strukturami znanych białek z innych wirusów, a także niewirusowych białek z eukariotów.

„Nie byłoby to możliwe bez ostatnich postępów w dziedzinie tego typu narzędzi obliczeniowych, które pozwalają nam dokładnie i szybko przewidywać i porównywać struktury białek” – mówi Nomburg.

Nieoczekiwane połączenia

Zespół odkrył, że 38 procent nowo przewidzianych kształtów białek odpowiadało wcześniej znanym białkom i znalazł między nimi kluczowe powiązania.

Na przykład niektóre z nowo przewidzianych struktur należą do grupy tzw. „białek podobnych do UL43”, które występują w ludzkich wirusach opryszczki, w tym w wirusach wywołujących mononukleozę i ospę wietrzną.

„Te nowe białka wirusowe wyglądają szokująco podobnie do znanych białek niewirusowych w komórkach ssaków, które pomagają transportować bloki budulcowe DNA i RNA przez błony” – mówi Nomburg. „Przed tą pracą nie wiedzieliśmy, że te białka mogą działać jako transportery”.

Zespół znalazł również dopasowania między nowo przewidzianymi strukturami białek wirusowych a strukturami innych białek wirusowych. Co najważniejsze, analiza ujawniła strategię unikania obrony immunologicznej gospodarza, która jest szeroko podzielana przez wirusy infekujące zwierzęta i wirusy znane jako fagi infekujące bakterie. Mechanizm ten wydaje się być zachowany w toku ewolucji.

„To wkracza w bardzo ekscytujący obszar, ponieważ coraz więcej dowodów wskazuje na to, że wrodzona odporność złożonych organizmów, w tym ludzi, przypomina wiele różnych typów wrodzonej odporności bakterii” — mówi Nomburg. „Będziemy głębiej analizować te ewolucyjne powiązania, ponieważ lepsze zrozumienie sposobów, w jakie nasze komórki reagują na wirusy, może doprowadzić do nowych podejść do wzmacniania obrony przeciwwirusowej”.

W międzyczasie zespół udostępnił publicznie 70 000 nowo przewidzianych struktur białek wirusowych, a także dane z nowych analiz. Zasoby te mogą zapewnić innym badaczom możliwość odkrycia dodatkowych połączeń strukturalnych między białkami, które pogłębią wiedzę na temat interakcji wirusów z ich gospodarzami.

„Z perspektywy walki z chorobą ta praca jest ekscytująca, ponieważ uwypukla nowe możliwe podejścia do projektowania szeroko skutecznych terapii przeciwwirusowych” — mówi Doudna. „Na przykład znalezienie powszechnych, konserwatywnych sposobów, w jaki wirusy unikają odporności, może doprowadzić do powstania silnych leków przeciwwirusowych, które są skuteczne przeciwko wielu różnym wirusom jednocześnie”.

###

O badaniu

W czasopiśmie „Narodziny fałdów białkowych i funkcje w wiromie” ukazał się artykuł Natura 26 sierpnia 2024 r. Autorami są Jason Nomburg, Nathan Price, Yong K. Zhu i Jennifer Doudna z Gladstone Institutes, UC Berkeley i Innovative Genomics Institute; oraz Erin E. Doherty i Daniel Bellieny-Rabelo z UC Berkeley i Innovative Genomics Institute.

Pracę wsparli: Howard Hughes Medical Institute, National Institutes of Health (U19AI171110, U54AI170792, U19AI135990, UH3AI150552, U01AI142817, U19NS132303, R21HL173710 i F32GM153031), National Science Foundation (2334028), Department of Energy (DE-AC02-05CH11231, 2553571 i B656358), Lawrence Livermore National Laboratory, Apple Tree Partners (24180), UCB-Hampton University Summer Program, LK Shing, Koret-Berkeley-TAU, Emerson Collective i Innovative Genomics Institute.

O instytutach Gladstone

Gladstone Institutes to niezależna, non-profitowa organizacja badawcza nauk przyrodniczych, która wykorzystuje wizjonerską naukę i technologię do pokonywania chorób. Założona w 1979 r., znajduje się w epicentrum innowacji biomedycznych i technologicznych, w dzielnicy Mission Bay w San Francisco. Gladstone stworzył model badawczy, który zmienia sposób uprawiania nauki, finansuje wielkie pomysły i przyciąga najbystrzejsze umysły.