Streszczenie: Naukowcy rzucają światło na genetyczne podstawy zachowań społecznych, koncentrując się na roli genu GTF2I w zespole Williamsa i jego kontraście w zaburzeniach ze spektrum autyzmu.

Badanie, w którym wykorzystano ludzkie pluripotencjalne komórki macierzyste do tworzenia organoidów mózgowych, ujawnia, że ​​zmiany w GTF2I mogą prowadzić do wyraźnych różnic w możliwościach interakcji społecznych, o czym świadczy zwiększona śmierć komórek i defekty synaptyczne w organoidach pozbawionych tego genu.

Odkrycie to nie tylko pogłębia naszą wiedzę na temat różnic w zachowaniach społecznych, ale także otwiera drzwi do potencjalnych metod leczenia zaburzeń społecznych związanych z autyzmem, dając nową nadzieję na poprawę funkcjonowania społecznego. Wyjaśniając równowagę ekspresji GTF2I, badanie przyczynia się również do zrozumienia ewolucji społecznej człowieka i współpracy.

Kluczowe fakty:

1. Centralna rola GTF2I: Gen GTF2I został zidentyfikowany jako kluczowy czynnik zachowań społecznych, powiązany z nadmierną towarzyskością obserwowaną w zespole Williamsa i kontrastujący z autyzmem.
2. Wgląd w organoidy mózgu: Badania z wykorzystaniem organoidów mózgowych wykazały, że brak GTF2I powoduje znaczące problemy w rozwoju neuronów, w tym zwiększoną śmierć komórek i defekty synaptyczne.
3. Potencjał rozwoju leczenia: Odkrycia sugerują możliwość opracowania terapii modulujących ekspresję GTF2I, potencjalnie pomagających osobom z autyzmem we wzmacnianiu ich interakcji społecznych.

Źródło: UCSD

Osoby z zaburzeniami neurorozwojowymi z zespołem Williamsa mają towarzyską osobowość typu „koktajlowego”, podczas gdy osoby z przeciwną mutacją genetyczną mają zazwyczaj cechy autystyczne i są podatne na konflikty społeczne.

Teraz, dzięki nowym odkryciom badaczy z Instytutu Komórek Macierzystych w Sanford przy Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, naukowcy lepiej rozumieją, dlaczego tak się dzieje.

Badanie, opublikowane 27 lutego 2024 r. w Raporty komórkowemoże pomóc wyjaśnić różnice w osobowości ludzkiej, a nawet doprowadzić do opracowania terapii, która ułatwi niektórym osobom z autyzmem lepsze funkcjonowanie w społeczeństwie.

Często nazywany „przeciwieństwem autyzmu” zespół Williamsa jest rzadką chorobą genetyczną spowodowaną delecją około 25 genów w regionie chromosomalnym 7q11.23. Ta zmiana powoduje całą konstelację objawów, takich jak choroby serca i opóźnienie rozwoju. Charakteryzuje się uderzająco wciągającą osobowością, wysoką towarzyskością, gadatliwością i słownictwem maskującym typowo poniżej przeciętnego IQ.

Społeczne mocne strony zespołu Williamsa to jednak miecz obosieczny. Osoby cierpiące na tę pozornie paradoksalną chorobę nie znają obcych, co czyni je szczególnie podatnymi na molestowanie i zastraszanie.

Zamiast delecji genów w obszarze chromosomu 7q11.23, DNA niektórych osób wykazuje duplikację, co z kolei skutkuje zachowaniami całkowicie odwrotnymi do tych wykazywanych przez osoby z zespołem Williamsa. Osoby z tą przeciwstawną rzadką zmianą genetyczną – znaną jako zespół duplikacji 7q11.23 – zwykle doświadczają objawów, w tym autyzmu, fobii społecznej i mutyzmu selektywnego.

Chociaż szerszy region genetyczny leżący u podstaw zespołu Williamsa był już wcześniej badany, naukowcy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego postawili hipotezę, że w szczególności jeden gen – GTF2I – jest głównie odpowiedzialny za zmienność społeczną obserwowaną w przypadku tego zaburzenia.

„Lubię opisywać ten gen jako gen uprzedzeń” – powiedziała Alysson Muotri, doktorantka w Centrum Badań nad Orbitalnymi Komórkami Macierzystymi Zintegrowanej Kosmosu na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego i główna autorka artykułu. „Bez tego wszyscy na świecie są twoimi przyjaciółmi”.

Aby dowiedzieć się więcej na temat jego roli, badacze wykorzystali ludzkie pluripotencjalne komórki macierzyste do stworzenia mini narządów naśladujących ludzki mózg podczas rozwoju płodu – bez GFT2I. W wieku 2 miesięcy te tak zwane organoidy mózgowe były mniejsze niż te z GTF2I.

Odkryli, że rzeczywiście utrata genu skutkuje zwiększoną śmiercią komórek, zmniejszoną aktywnością elektryczną i defektami w synapsach, czyli połączeniach elektrochemicznych, które umożliwiają neuronom komunikację między sobą.

Naukowcy wciąż nie do końca rozumieją, dlaczego modyfikacja genu GTF2I wpływa w taki sposób na mózg. Zespół wysuwa hipotezę, że zwiększona śmierć komórek zmniejsza liczbę komórek w mózgu, a tym samym jego aktywność elektryczną. Możliwe jest również, że gen pomaga w naprawie synaps, co oznacza, że ​​u osób bez niego występuje większa liczba takich, które nie są naprawione.

Dla niektórych osób z autyzmem nadzieja na lepsze leczenie

Z autyzmem powiązano setki genów, ale GTF2I „jest jedynym znanym nam genem, który bardziej bezpośrednio reguluje socjalizację” – powiedział Muotri. Nowe badania sugerują, że jeśli chodzi o kontakty społeczne, gen odgrywa główną rolę w rozwoju mózgu płodu. Rzeczywiście, osoby bez zespołów duplikacji Williamsa lub 7q11.23 – to znaczy większość z nas – mają zrównoważoną dawkę genu GTF2I i nie są ani hiper-, ani hipospołeczne.

Wyniki nowego badania pokrywają się z wcześniejszymi pracami, które wykazały nadmierną towarzyskość u zwierząt pozbawionych GTF2I. Na przykład muszki owocowe, które nie mają genu, wolą jeść razem, bez zwykle obowiązkowej „bańki społecznej”, a myszy, którym usunięto gen, są bardziej przyjazne niż większość.

Co więcej, co niewiarygodne, zmiany w genie kontrolującym funkcję GTF2I – potencjalnie je wyłączając – mogą być przynajmniej częściowo odpowiedzialne za kochające i przyjazne usposobienie udomowionych psów w porównaniu z dzikimi wilkami.

Dzięki odkryciom zespołu Muotriego na horyzoncie może pojawić się nadzieja dla osób z autyzmem powiązanym z GFT2I. Badania utorowały drogę potencjalnemu opracowaniu leku regulującego jego ekspresję, ułatwiającego osobom dotkniętym chorobą interakcje społeczne.

Takie leczenie może również pomóc tym, którzy mają normalny gen GFT2I, który został „wyłączony” przez epigenom – biochemiczne regulatory modyfikujące ekspresję naszych genów podczas rozwoju i przez całe życie.

Praca zespołu rzuca także światło na ewolucję społeczeństwa ludzkiego, twierdzi Muotri. Szympansy – najbliższy ewolucyjny krewny człowieka – są społeczne, ale tylko do pewnego stopnia i wolą mieć do czynienia z kilkoma innymi szympansami na raz. Z drugiej strony ludzie „tworzą duże społeczności, w których ufamy sobie nawzajem, tak naprawdę się nie znając” – stwierdził. Przykład: „Kiedy wchodzisz do samolotu, nie pytasz o licencję pilota”.

GFT2I „najprawdopodobniej należy do genów, które pomagają ludziom osiągnąć bezpieczną równowagę, w której ufamy społeczności, ale czasami nie ufamy sobie w tym samym stopniu” – dodał. „U ludzi następuje precyzyjne dostrojenie socjalizacji, jakiego nie widać u innych gatunków”.

Rezultatem jest zdolność do skutecznej współpracy, a taka współpraca, jak twierdzi Muotri, była kluczem do największych osiągnięć ludzkości: „To dzięki współpracy możemy wysłać człowieka na Księżyc. Tylko współpracując możemy rozszyfrować ludzki genom. Ponieważ współpracujemy.”

Współautorami badania są Jason W. Adams, Annabelle Vinokur, Janaína S. de Souza, Charles Austria, Bruno S. Guerra, Roberto H. Herai i Karl J. Wahlin – wszyscy z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego.

Finansowanie: Badanie zostało częściowo sfinansowane przez Narodowy Instytut Zdrowia (granty R01MH100175, R01NS105969, P01 NICHD033113, MH123828, R01NS123642, R01MH127077, R01ES033636, R21MH128827, R01AG078959, R01DA0 56908, R01HD107788, R01HG012351, R21HD109616, R01MH107367 i 5T32GM007198, 1-DP2 -OD006495-01), Departament Obrony Stanów Zjednoczonych (W81XWH2110306) i stypendium CARTA.

Informacje o nowościach z zakresu neuronauki społecznej, autyzmu i genetyki

Autor: Milesa Martina
Źródło: UCSD
Kontakt: Milesa Martina – UCSD
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Utrata GTF2I promuje apoptozę neuronów i redukcję synaptyczną w ludzkich komórkowych modelach neurorozwoju” Alysson Muotri i in. Raporty komórkowe

Abstrakcyjny

Utrata GTF2I promuje apoptozę neuronów i redukcję synaptyczną w ludzkich komórkowych modelach neurorozwoju

Przegląd najważniejszych wydarzeń

• GTF2IOrganoidy -KO wykazują zmiany transkryptomiczne w funkcji synaptycznej i apoptozie
• GTF2IProgenitory neuronowe -KO wykazują wyższe tempo proliferacji
• GTF2INeurony -KO mają zmniejszoną integralność synaptyczną i zwiększoną apoptozę
• GTF2IOrganoidy -KO mają mniej białek synaptycznych i zmniejszoną aktywność elektryczną

Streszczenie

Osoby z zespołem Williamsa (WS), zaburzeniem neurorozwojowym spowodowanym hemizygotyczną utratą 26–28 genów w wieku 7q11.23, charakteryzują się fenotypem hiperspołecznym.

Zmiany liczby kopii i mutacje w jednym z tych genów, GTF2I, są powiązane ze zmienioną społecznością i proponuje się, że leżą u podstaw hiperspołeczności w WS. Jednakże wkład GTF2I neurorozwoju człowieka pozostaje słabo poznany.

W tym przypadku ludzkie modele komórkowe neurorozwoju, w tym progenitory nerwowe, neurony i trójwymiarowe organoidy korowe, różnią się od edytowanego przez CRISPR-Cas9 GTF2I-Nokaut (GTF2I-KO) pluripotencjalne komórki macierzyste w celu zbadania roli GTF2I w neurorozwoju człowieka. GTF2IPrekursory -KO wykazują zwiększoną proliferację i zmiany cyklu komórkowego.

Organoidy i neurony korowe wykazują zwiększoną śmierć komórek i rozregulowanie synaptyczne, w tym dysfunkcję struktury synaptycznej i zmniejszoną aktywność elektrofizjologiczną w układzie wieloelektrodowym.

Nasze odkrycia sugerują, że zmiany w integralności obwodu synaptycznego mogą być znaczącym mediatorem powiązania między zmianami w GTF2I oraz zmienność fenotypowej ekspresji ludzkiej społeczności.