W wieloośrodkowym badaniu klinicznym we wczesnej fazie uzyskano duże zmniejszenie stężenia lipoprotein(a) lub Lp(a) po zastosowaniu dobrze tolerowanego leku leczniczego zawierającego małe interferujące RNA (siRNA), lepodisiran.

Zmniejszenie stężenia Lp(a) w surowicy u pacjentów otrzymujących lepodisiran było zależne od dawki, ale zdarzenia niepożądane nie były zależne, powiedział Steven E. Nissen, lekarz medycyny, profesor medycyny w Lerner College of Medicine w Cleveland Clinic w Cleveland w stanie Ohio.

Przeciwnie, zdarzenia niepożądane związane ze stosowaniem leku „były rzadkie i zasadniczo podobne we wszystkich dawkach lepodisiranu i w grupie placebo” – podaje Nissen, który wskazał, że głównymi punktami końcowymi i celem tego badania fazy 1 były bezpieczeństwo i tolerancja.

Lp(a) silnie powiązany z ryzykiem CV

Podobnie jak w przypadku cholesterolu lipoprotein o małej gęstości (LDL-C), podwyższone poziomy Lp(a) w surowicy są powiązane z poważnymi niepożądanymi zdarzeniami sercowymi (MACE). W artykule przeglądowym z 2022 r., w którym podsumowano badania patofizjologiczne, obserwacyjne i genetyczne, stwierdzono, że Lp(a) ma związek z zapaleniem naczyń, miażdżycą, zwapnieniem i zakrzepicą.

Co więcej, Lp(a) powiązano ze szczątkowym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV), nawet przy ścisłej kontroli innych czynników ryzyka, w tym podwyższonego poziomu LDL-C, powiedział Nissen.

Jak dotąd nie stwierdzono, aby żadna dobrze tolerowana terapia była skuteczna w zmniejszaniu poziomu Lp(a), ale siRNA to nowatorskie i atrakcyjne podejście, twierdzi Nissen, który przedstawił te wyniki 12 listopada podczas sesji naukowych American Heart Association w 2023 r. ukazały się także w internecie w Dziennik Amerykańskiego Stowarzyszenia Medycznego.

Wyciszając geny docelowe, terapie siRNA mogą hamować podstawowy etap danego procesu patologicznego. W tym przypadku lepodisiran wycisza LPA gen zatrzymujący kodowanie apolipoproteiny(a), która odgrywa kluczową rolę w produkcji Lp(a).

Lepodisiran nie jest jedyną opracowywaną metodą leczenia Lp(a), zauważyła zaproszona przez AHA dyskutantka Michelle L. O’Donoghue, lekarz medycyny, kierownik katedry kardiologii w Brigham and Women’s Hospital w Bostonie, Massachusetts. Wspomniała o kilku innych terapiach siRNA, w tym olpasiranie, który okazał się skuteczny w badaniu II fazy, które prowadziła i opublikowała w czasopiśmie New England Journal of Medicine gdzieś rok temu.

Leki o różnych mechanizmach, takie jak pelakarsen oligonukleotydowy, wykazały aktywność podczas testów I fazy na początku tego roku. Nie przeprowadzono dotychczas badań łączących zmniejszenie Lp(a) ze zmniejszeniem ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych.

Obecne badanie z lepodisiranem przeprowadzono z udziałem pięciu ośrodków badań klinicznych w USA i Singapurze. Do badania włączono uczestników w wieku od 18 do 65 lat, jeśli poziom Lp(a) w surowicy wynosił co najmniej 75 nmol/l (30 mg/dl), co uważa się za umiarkowanie podwyższone.

Wykluczano je, jeśli występowały u nich choroby układu krążenia lub istotne czynniki ryzyka, w tym ciśnienie krwi > 160/40 mm Hg, upośledzona czynność nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) lub palenie tytoniu (> 10 papierosów dziennie).

Spośród 340 przebadanych kandydatów 48 zostało losowo przydzielonych do jednej grupy otrzymującej placebo lub sześciu grup lepodysiranu. W grupie placebo było 12 uczestników i sześciu w każdej z grup dawkowania lepodisiranu (4 mg, 12 mg, 32 mg, 96 mg, 304 mg i 608 mg). Wszystkie dawki i placebo podawano jednorazowo podskórnie z planową obserwacją do 48 tygodni.

Profil bezpieczeństwa przypomina placebo

Najczęstszym pojedynczym zdarzeniem niepożądanym, występującym u osób losowo przydzielonych do grupy placebo, była reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Nie stwierdzono żadnych zdarzeń niepożądanych, w tym nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które byłyby trwałe i wyraźnie odmienne dla tych przypisanych do dowolnej dawki lepodisiranu w porównaniu z placebo.

Maksymalna mediana procentowej zmiany stężenia Lp(a) w surowicy do 337. dnia obserwacji wyniosła 5% zmniejszenie w grupie placebo. W grupach leczonych aktywnie zmniejszenie dawki wyniosło 41% przy dawce 4 mg, 59% przy dawce 12 mg, 76% przy dawce 32 mg, 96% przy dawce 304 mg i 97% przy dawce 608 mg.

Zmniejszenie to utrzymywało się na ogół przez cały czas trwania leczenia. Nissen podał, że maksymalne zmniejszenie dawki osiągnięto w 85. dniu w grupie 4 mg, ale osiągnięto je do 29. dnia w grupie 605 mg. W rzeczywistości stężenie Lp(a) w surowicy było niewykrywalne w grupie otrzymującej 605 mg w 29. dniu i pozostało takie do 281. dnia.

Obecnie nie ma praktycznego leczenia Lp(a). Jedyny potencjalny wyjątek, afereza, jest „uciążliwa” w wykonaniu i należy ją powtarzać w celu uzyskania trwałej redukcji. Wiadomo, że inhibitory niacyny i PCSK9 zapewniają niewielkie zmniejszenie poziomu Lp(a), ale Nissen stwierdził, że są one zbyt skromne, aby oczekiwać znaczących korzyści klinicznych.

Lp(a) Brak reakcji na zmiany stylu życia

Wykazano, że statyny, a także wszelkie modyfikacje stylu życia, w tym dieta, mają „niewielki wpływ lub nie mają go wcale” – stwierdził Nissen.

Zdaniem Nissena bezpieczeństwo stosowania i dotychczasowe dowody potwierdzające trwałe obniżenie poziomu Lp(a) doprowadziły już do rozpoczęcia badania II fazy, ale ważniejszym testem na przyszłość lepodysiranu będą badania, które potwierdzą zmniejszenie MACE. Lepodisiran może wreszcie pozwolić na przetestowanie tej hipotezy.

„Myślę, że wielu z nas długo czekało na dowody, że możemy wiarygodnie obniżyć poziom Lp(a)” – powiedział dr Karol Watson, który interesuje się badaniami nad lipidami i jest profesorem medycyny na Uniwersytecie Kalifornijskim w Los Angeles Geffen School of Medicine w Los Angeles.

Chociaż przyznała, że ​​przytłaczające dowody na to, że Lp(a) jest czynnikiem ryzyka, nie gwarantują, że jakakolwiek konkretna terapia obniżająca poziom Lp(a) będzie klinicznie opłacalna, zasugerowała, że ​​lek ten jest obiecującym kandydatem, który może posunąć naprzód tę dziedzinę.

„W najwyższych dawkach lepodisiran nie tylko obniża L(pa), ale wydaje się, że się go pozbywa” – powiedziała.

O’Donoghue powiedział, że wyniki pierwszej fazy sugerują, że lepodisiran może mieć nieco dłuższy czas działania niż inne terapie siRNA badane dotychczas dla Lp(a), ale stwierdził, że potrzebne są większe badania, aby określić, czy rosnąca liczba leków z tej klasy różni się od innych w sposób, który ma znaczenie kliniczne.

Ogólnie rzecz biorąc, ekscytacja w tej dziedzinie wynika prawdopodobnie głównie z faktu, że istnieje tak wiele obiecujących terapii Lp(a), które działają na cel na wiele unikalnych sposobów. O’Donoghue jako przykład podał terapię polegającą na edycji genów o nazwie CTX320, która wykazała imponujące efekty w badaniu na zwierzętach zaprezentowanym na spotkaniu AHA w formie plakatu. Nazwała rurociąg oczyszczania Lp(a) „bogatym”.

Podwyższony poziom Lp(a) jest uwarunkowany genetycznie, zatem jego poziom na ogół nie zmienia się w czasie, powiedział Donald Lloyd-Jones, lekarz medycyny, przewodniczący Wydziału Medycyny Prewencyjnej Medycyny Północno-Zachodniej w Chicago, Illinois.

„Twoja dieta nie ma na to wpływu. Ćwiczenia fizyczne nie mają na to wpływu. Twój poziom będzie taki, jaki będziesz mieć przez resztę życia” – powiedział. Ogólnie rzecz biorąc, zaleca się jednokrotny pomiar Lp(a), aby dokładniej obliczyć ryzyko sercowo-naczyniowe, ale Lloyd-Jones przewiduje, że tę subfrakcję lipidów można mierzyć częściej w celu sprawdzenia kontroli, jeśli dostępny będzie lek.

Nissen zgodził się. Szacując, że 64 miliony ludzi w Stanach Zjednoczonych ma znacznie podwyższony poziom Lp(a), spodziewa się, że ryzyko to zostanie uwzględnione jako konkretny i niezależny cel w zarządzaniu ryzykiem CV, kiedy i jeśli stanie się ono uleczalne.

Nissen zgłosił powiązania finansowe z firmami Novartis, Silence Therapeutics i Eli Lilly, które zapewniły finansowanie tego badania. Watson zgłosił powiązania finansowe z firmami Amgen, Boehringer-Ingelheim, Lilly i Novartis. Lloyd-Jones nie ujawnił żadnych istotnych powiązań finansowych.

Sesje naukowe American Heart Association (AHA) 2023. Przedstawiono 11 listopada 2023 r.

J Am Med Assoc. Opublikowano w Internecie 12 listopada 2023 r. Streszczenie