„Uboczne uszkodzenia” wynikające z normalnej funkcji komórek mogą powodować mutacje, które odgrywają rolę w raku
Pierwsze kompleksowe badanie mutacji somatycznych w normalnym ludzkim jelicie cienkim zostało przeprowadzone przez naukowców z Wellcome Sanger Institute i ich współpracowników. Odkrycia ujawniły, że enzym o nazwie APOBEC1 jest prawdopodobnie odpowiedzialny za dwie sygnatury mutacji występujące w wielu nowotworach, SBS2 i SBS13, w jelicie cienkim.
Opublikowano dzisiaj w Genetyka przyrody, badania rozszerzają członków rodziny APOBEC powiązanych z SBS2 i SBS13. Ponieważ APOBEC1 odgrywa istotną rolę we wchłanianiu składników odżywczych w jelicie cienkim, możliwe jest, że wysokie poziomy SBS2 i SBS13 w jelicie cienkim mogą być „szkodami ubocznymi” spowodowanymi normalnym funkcjonowaniem komórek.
Mutacje somatyczne kumulują się w komórkach przez całe życie. Chociaż większość tych mutacji jest nieszkodliwa, wiadomo, że niektóre z nich są zaangażowane w choroby, takie jak rak. Procesy biologiczne, które powodują mutacje w normalnych komórkach, oraz tempo, w jakim zachodzą mutacje, nie są dobrze poznane.
Ale w ostatnich latach naukowcy wykorzystali postęp technologiczny, aby rozpocząć charakteryzację krajobrazu mutacji somatycznych w normalnych ludzkich komórkach w wielu typach tkanek. W badaniach tych zidentyfikowano wzorce mutacji, znane jako „sygnatury mutacji”, które dostarczają wglądu w to, jak „normalna” mutacja somatyczna wygląda w różnych częściach ciała i jak może prowadzić do choroby.
APOBEC to rodzina enzymów, które edytują DNA lub RNA. Mutacje spowodowane działaniem tych enzymów są powszechne w wielu ludzkich nowotworach. Wcześniejsze badania koncentrowały się na APOBEC3A i APOBEC3B jako głównych generatorach sygnatur mutacji SBS2 i SBS13 w ludzkich nowotworach.
W tym nowym badaniu naukowcy po raz pierwszy postanowili scharakteryzować krajobraz mutacyjny jelita cienkiego. W sumie 342 pojedyncze krypty jelita cienkiego od 39 osób zostały zsekwencjonowane w całym genomie w Wellcome Sanger Institute.
Analiza mutacji somatycznych w tych tkankach zidentyfikowała trzy sygnatury mutacji występujące w większości normalnych ludzkich komórek: SBS1, SBS5 i SBS18. Co bardziej zaskakujące, okazało się, że sygnatury mutacji SBS2 i SBS13 były również powszechne, co jest rzadkie w jelicie grubym i większości innych normalnych tkanek.
„Wcześniejsze badania nad sygnaturami mutacji SBS2 i SBS13 u ludzi skupiały się głównie na APOBEC3A i APOBEC3B. Jednak nasze odkrycia pokazują, że w normalnym nabłonku jelita cienkiego prawdopodobnym winowajcą jest APOBEC1. Możliwe, że wysokie poziomy SBS2 i SBS13 w tego narządu to „uboczne uszkodzenia” spowodowane wysokimi poziomami obecnego APOBEC1, które są potrzebne jelicie cienkiemu do wykonywania swojej normalnej pracy polegającej na wchłanianiu i transporcie składników odżywczych” – mówi Yichen Wang.
Śledząc, jak każda krypta jelitowa rozwinęła się z pojedynczej komórki do kilku tysięcy, naukowcy odkryli fundamentalne informacje na temat mutacji somatycznych w jelicie cienkim.
„Nasza analiza ujawnia, że mutacje APOBEC występują w małych seriach, z pojedynczym lub bardzo małą liczbą epizodów w ciągu życia osobnika. Najwcześniejszy przypadek, jaki znaleźliśmy, miał cztery lata. Prawdopodobną przyczyną mutacji APOBEC w jelicie cienkim wydaje się wynikać z okoliczności zachodzących w samej komórce, a nie z czynnika zewnętrznego, takiego jak genotoksyczne metabolity wytwarzane przez bakterie” – mówi dr Philip Robinson.
„Chociaż od kilku lat badamy mutacje somatyczne w normalnych ludzkich komórkach, nadal jesteśmy zaskoczeni tym, jak wygląda »normalność« w różnych tkankach organizmu. Odkrycie, że APOBEC1 leży u podstaw dwóch ważnych sygnatur mutacji w małych jelito, a nie jego lepiej zbadani kuzyni, daje nam powód do szerszego przewartościowania naszego zrozumienia mutacji APOBEC.Czasami nauka stawia więcej pytań niż odpowiedzi, ale z każdym pytaniem jesteśmy o krok bliżej prawdy „- mówi profesor Sir Mike Stratton .
Więcej informacji:
Yichen Wang i in., Mutageneza APOBEC jest powszechnym procesem w normalnym ludzkim jelicie cienkim, Genetyka przyrody (2023). DOI: 10.1038/s41588-022-01296-5
Dostarczane przez Wellcome Trust Sanger Institute
Cytat: „Uszkodzenia uboczne” spowodowane normalną funkcją komórki mogą powodować mutacje, które odgrywają rolę w raku (2023, 27 stycznia) pobrane 28 stycznia 2023 r. z
Niniejszy dokument podlega prawu autorskiemu. Poza wszelkimi uczciwymi transakcjami do celów prywatnych studiów lub badań, żadna część nie może być powielana bez pisemnej zgody. Ta zawartość jest w jedynie w celach informacyjnych.