W przypadku dziedzicznego spastycznego porażenia kończyn dolnych typu 50 (SPG50) — ultrarzadkiej postaci zaburzenia neurorozwojowego/neurologicznego, którą opisano jako idealną do terapii genowej — kanadyjscy naukowcy pomyślnie stworzyli i ukończyli badanie kliniczne terapii zastępowania genów fazy 1 dla jednego pacjenta. Wyniki przedstawili w Medycyna naturalnastanowiąc również zarys, który inni będą mogli wykorzystać w przyszłych badaniach nad terapią genową rzadkich chorób.¹

Ponadto wyniki tych badań stały się impulsem do przeprowadzenia większego badania w USA, mającego na celu leczenie innych pacjentów lekiem SPG50.

SPG50 to postępująca choroba charakteryzująca się opóźnieniem rozwoju i postępującą małogłowiem. Pacjentem był 4-letni chłopiec zdiagnozowany na SPG50 w wieku 18 miesięcy na podstawie sekwencjonowania całego eksomu. Dwanaście miesięcy po dożylnym podaniu produktu terapii genowej opartego na wirusie adenowirusowym (AAV) niosącegoAP4M1genu, przebieg choroby chłopca wydawał się ustabilizowany, terapia była dobrze tolerowana i nie wystąpiły żadne poważne działania niepożądane.

Dziedziczna spastyczna paraplegia typu 50 to postępująca choroba charakteryzująca się opóźnieniem rozwoju i postępującą małogłowiem | Źródło zdjęcia: vladimircaribb-stock.adobe.com

Autorzy zauważyli, że oczywiście konieczne są dłuższe okresy obserwacji, aby potwierdzić bezpieczeństwo terapii i uzyskać dalsze informacje na temat jej skuteczności. Jednak ich praca stanowi przykład rosnącego potencjału opracowywania metod leczenia wielu rzadkich chorób ukierunkowanych na określone geny i/lub mutacje.²

Młody Pacjent

Ten chłopiec jest tylko 1 z około 100 pacjentów na świecie i jedynym w Kanadzie z SPG50. Autorzy opisali, że na początku podawania dawki mógł przepełznąć 5 stóp, podciągnąć się, aby na chwilę stanąć przy stole i przejść kilka kroków z pomocą. Niewerbalny i z ograniczoną komunikacją za pomocą gestów i dźwięków, miał chwyt szczypcowy i mógł jeść samodzielnie rękami, układać 2 klocki i bazgrać. Postępująca spastyczność kończyn jest głównym składnikiem choroby SPG50, napisał zespół, zauważając, że „badanie fizykalne tego pacjenta było najbardziej widoczne w rozproszonej spastyczności (kończyna dolna bardziej dotknięta niż górna) i hiperrefleksję”.

Drugorzędnym punktem końcowym badania była skuteczność, która została osiągnięta dzięki stabilizacji choroby. Autorzy zmierzyli spastyczność za pomocą 2 skal opracowanych dla mózgowego porażenia dziecięcego: Tardieu i zmodyfikowanej skali Ashwortha. Chociaż nie wszystkie oceny danych mogły zostać ukończone z powodu dyskomfortu młodego pacjenta, nie było żadnych negatywnych zmian w stawach, które zostały pomyślnie ocenione, w porównaniu z ocenami przed podaniem dawki, powiedział zespół.

W analizie subiektywnej autorzy nie zaobserwowali ogólnego pogorszenia choroby ani utraty umiejętności. Po leczeniu chłopiec mógł stać z piętami na ziemi — co wcześniej nie było możliwe. Mógł również tolerować dłuższe okresy stania w pionizatorze i chodzenia z urządzeniem wspomagającym. Niektóre umiejętności rozwojowe i motoryczne uległy poprawie, podczas gdy zachowanie adaptacyjne odnotowało niewielki spadek według jednej ze skal.

Główne punkty końcowe badania, czyli bezpieczeństwo i tolerancja, również zostały spełnione.

Podejście terapii genowej do SPG50

Autorzy zauważyli, że jednym z powodów, dla których SPG50 jest „idealnym kandydatem na chorobę” do terapii genowej, jest to, że „sekwencja kodująca jest mała (1359 par zasad) i mieści się w samokomplementarnym wektorze AAV”. Ponieważ mutacje sprawcze powodują utratę ekspresji/funkcji, można by oczekiwać, że ponowna ekspresja genu będzie skuteczna, kontynuowali. Ponadto, ponieważ kompleks AP-4 jest obligatoryjnym heterotetramerem, może to chronić przed toksycznością związaną z nadmierną ekspresją.

Badanie nie było tanie. Jak oszacowała fundacja CureSPG50 — założona przez rodzinę pacjenta wkrótce po postawieniu diagnozy u dziecka, w celu opracowania terapii genowej — całkowity koszt projektu przedklinicznego wyniósł 3 500 000 dolarów kanadyjskich. Koszt badania klinicznego wyniósł około 250 000 dolarów, przy czym więcej wydatków dotyczyło leków towarzyszących (takrolimus i syrolimus); były też trudne do oszacowania wkłady rzeczowe.

„Innowacje obniżające koszty są wyraźnie potrzebne”, aby opracować więcej terapii genowych na rzadkie choroby, oświadczyli autorzy. Na całym świecie rzadkie choroby dotykają ponad 400 milionów osób, ale mniej niż 5% chorób ma leczenie.

Bibliografia

1. Dowling JJ, Pirovolakis T, Devakandan K i in. Terapia genowa AAV w dziedzicznym spastycznym porażeniu kończyn dolnych typu 50: badanie fazy 1 u jednego pacjenta.Nat Med. Opublikowano online 28 czerwca 2024 r. doi:10.1038/s41591-024-03078-4

2. Kim J, Woo S, de Gusmao CM i in. Struktura dla zindywidualizowanej terapii oligonukleotydami z przełączaniem splicingu.Natura. 2023;619(7971):828-836. doi:10.1038/s41586-023-06277-0