Naukowcy pod kierownictwem grupy Didiera Trono z EPFL odkryli kluczową taktykę przetrwania stosowaną przez komórki nowotworowe. Naukowcy zidentyfikowali grupę białek, znanych jako białka palca cynkowego KRAB (KZFP), które pomagają komórkom nowotworowym zachować stabilność genetyczną i uniknąć wykrycia przez układ odpornościowy.

Ich ustalenia zostały opublikowane w Badania nad rakiem w artykule zatytułowanym: „Klaster ewolucyjnie najnowszych białek palca cynkowego KRAB chroni komórki nowotworowe przed immunogennym zapaleniem wywołanym stresem replikacyjnym”.

„Utrata heterochromatyny i niestabilność genetyczna przyspieszają postęp raka, sprzyjając różnorodności klonalnej, jednak niekontrolowany stres replikacyjny prowadzi do katastrofy mitotycznej i reakcji zapalnych, które sprzyjają odrzuceniu układu odpornościowego” – napisali naukowcy. „Białka palca cynkowego zawierające domenę KRAB (KZFP) przyczyniają się do utrzymania heterochromatyny w elementach transpozycyjnych (TE). Tutaj zidentyfikowaliśmy związek zwiększonej ekspresji skupiska KZFP specyficznych dla naczelnych ze złym rokowaniem, zwiększonymi zmianami liczby kopii i zmianami w mikrośrodowisku guza w przypadku rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL).”

Nowe badanie, prowadzone przez Filipe Martinsa, naukowca z grupy Trono, ujawnia korelację między podzbiorem KZFP specyficznych dla naczelnych a rokowaniem w przypadku rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B. Naukowcy wykorzystali zaawansowane techniki hodowli komórkowej, manipulację genetyczną za pomocą krótkich RNA o strukturze spinki do włosów (shRNA) oraz metody profilowania genomu, aby obserwować skutki usuwania dwóch specyficznych KZFP w komórkach nowotworowych różnych typów nowotworów, w tym rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B.

Wyczerpanie ZNF587 i ZNF417 w rozlanych komórkach chłoniaka z dużych limfocytów B doprowadziło do znacznych zakłóceń w procesach komórkowych. Utrata tych białek spowodowała redystrybucję heterochromatyny, co spowodowało stres replikacyjny – stan, w którym replikacja DNA jest utrudniona, co może spowolnić lub zatrzymać podział komórek.

„Nasze badanie pokazuje, że regulacja TE i utrzymanie heterochromatyny przez KZFP jest niezbędna również w przypadku nowotworów, co pozwoliło nam odkryć nowe funkcje KZFP, wcześniej pomijane w badaniach nad nowotworami ze względu na ich młody wiek ewolucyjny i przypuszczalną zbędność” – wyjaśnił Trono, który jest badaczem profesor na EPFL.

Dodał: „Trzy czwarte genów KZFP występuje wyłącznie u naczelnych, co podważa konwencjonalny pogląd, że im bardziej konserwatywne jest białko, tym ważniejsze powinno być dla rozwoju raka. Nasze odkrycia wskazują, że KZFP nie tylko regulują ekspresję genów, ale także uczestniczą w replikacji DNA i stabilności genomu, co może wpływać na różnorodność genetyczną i występowanie subklonalnych populacji komórek nowotworowych, pełniąc w ten sposób rolę proonkogenną”.

„To uszkodzenie DNA i «wirusowa mimikra» TE wynikająca z ich zwiększonej ekspresji doprowadziły do ​​aktywacji wewnątrzkomórkowych szlaków zapalnych, sprzyjających odrzuceniu układu odpornościowego in vitro” – dodał Filipe Martins. „Zjawiska te dotychczas obserwowano jedynie w przypadku chemioterapii lub wyczerpania enzymów komórkowych. Dlatego ukierunkowanie na czynniki transkrypcyjne obiecuje potencjalny efekt immunogenny podobny do chemioterapii”.

Odkrycia sugerują, że komórki nowotworowe mogą wykorzystywać te białka do maskowania ich widoczności dla nadzoru immunologicznego. „To prawdziwy przełom koncepcyjny” – powiedział Trono. „Odkryto, że elementy przenośne, które większość uważa jedynie za zagrożenia genetyczne, chronią przed utratą kontroli epigenetycznej, a komórki nowotworowe osłabiają regulatory KZFP, aby uniknąć nadzoru”.

Odkrycia torują także drogę potencjalnym nowym celom w terapii rozlanego chłoniaka z dużych limfocytów B. „Odkrycie natychmiast wskazuje na nowe możliwości leczenia tej choroby” – powiedział Trono. „Jest to kierunek badań, na który obecnie zbieramy fundusze dla dużego konsorcjum składającego się z kilku grup z EPFL oraz innych ze Stanford, Instytutu Curie, Cornell, Instytutu van Andela i Instytutu Barta w Londynie, a także pracujemy nad uruchomieniem startupu.”