Streszczenie: Naukowcy dokonali znaczącego przełomu w zrozumieniu genetyki zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), koncentrując się na specjalnych mutacjach genetycznych i ich wpływie na sąsiednie geny.

Badanie pokazuje, że mutacje w obrębie promotorów w niektórych regionach genomu mogą pośrednio wpływać na geny związane z ASD ze względu na trójwymiarową strukturę genomu.

Odkrycie to podważa tradycyjne skupianie się na regionach kodujących białka i bezpośrednich mutacjach w genach związanych z ASD, oferując nowy wgląd w złożoną architekturę genetyczną ASD.

Kluczowe fakty:

1. Badanie wykazało, że mutacje de novo w promotorach genomu w określonych topologicznie powiązanych domenach (TAD) mogą wpływać na geny związane z ASD.
2. Naukowcy wykorzystali duży zbiór danych obejmujący ponad 5000 rodzin, co czyni to jedno z najobszerniejszych badań dotyczących ASD obejmujących cały genom.
3. Odkrycie ma konsekwencje dla przyszłych strategii diagnostycznych i terapeutycznych w ASD, sugerując potrzebę spojrzenia poza bezpośrednie mutacje genów.

Źródło: RIKEN

Naukowcy z RIKEN Center for Brain Science (CBS) zbadali genetykę zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD), analizując mutacje w genomach poszczególnych osób i ich rodzin.

Odkryli, że szczególny rodzaj mutacji genetycznej działa inaczej niż typowe mutacje pod względem wpływu na tę chorobę.

Zasadniczo, ze względu na trójwymiarową strukturę genomu, mutacje mogą wpływać na sąsiednie geny powiązane z ASD, co wyjaśnia, dlaczego ASD może wystąpić nawet bez bezpośrednich mutacji w genach związanych z ASD.

Badanie to ukazało się w czasopiśmie Genomika komórkowa.

ASD to grupa schorzeń charakteryzujących się częściowo powtarzalnymi zachowaniami i trudnościami w interakcjach społecznych. Chociaż występuje rodzinnie, genetyka jego odziedziczalności jest złożona i pozostaje tylko częściowo poznana.

Badania wykazały, że wysokiego stopnia odziedziczalności nie można wyjaśnić po prostu patrząc na część genomu kodującą białka. Odpowiedź może raczej leżeć w niekodujących regionach genomu, zwłaszcza w promotorach, czyli częściach genomu, które ostatecznie kontrolują, czy białka są faktycznie produkowane.

Zespół kierowany przez Atsushi Takatę z RIKEN CBS zbadał warianty genów „de novo” – nowe mutacje, które nie są dziedziczone od rodziców – w tych częściach genomu.

Naukowcy przeanalizowali obszerny zbiór danych obejmujący ponad 5000 rodzin, co czyni niniejsze badanie jednym z największych, jak dotąd, badań dotyczących ASD obejmujących cały genom na świecie. Skoncentrowali się na TAD – trójwymiarowych strukturach w genomie, które umożliwiają interakcje między różnymi pobliskimi genami i ich elementami regulacyjnymi.

Odkryli, że mutacje de novo w promotorach zwiększały ryzyko ASD tylko wtedy, gdy promotory znajdowały się w TAD zawierających geny związane z ASD. Ponieważ znajdują się w pobliżu i w tym samym TAD, te mutacje de novo mogą wpływać na ekspresję genów związanych z ASD.

W ten sposób nowe badanie wyjaśnia, dlaczego mutacje mogą zwiększać ryzyko ASD, nawet jeśli nie są zlokalizowane w regionach kodujących białka lub w promotorach, które bezpośrednio kontrolują ekspresję genów związanych z ASD.

„Naszym najważniejszym odkryciem było to, że mutacje de novo w regionach promotorowych TAD zawierających znane geny ASD są powiązane z ryzykiem ASD, na co prawdopodobnie wpływają interakcje w trójwymiarowej strukturze genomu” – mówi Takata.

Aby to potwierdzić, naukowcy dokonali edycji DNA komórek macierzystych przy użyciu systemu CRISPR/Cas9, dokonując mutacji w określonych promotorach. Zgodnie z oczekiwaniami zaobserwowali, że pojedyncza zmiana genetyczna w promotorze spowodowała zmiany w genie związanym z ASD w tym samym TAD.

Ponieważ w zmutowanych komórkach macierzystych wpływa także wiele genów związanych z ASD i rozwojem układu nerwowego, Takata porównuje ten proces do genomowego „efektu motyla”, w którym pojedyncza mutacja rozregulowuje geny związane z chorobą, rozproszone w odległych regionach genomu.

Takata uważa, że ​​to odkrycie ma konsekwencje dla rozwoju nowych strategii diagnostycznych i terapeutycznych.

„Przynajmniej oceniając ryzyko ASD u danej osoby, wiemy teraz, że podczas oceny ryzyka genetycznego musimy wyjść poza geny związane z ASD i skupić się na całych TAD, które zawierają geny związane z ASD” – wyjaśnia Takata.

„Co więcej, interwencja korygująca nieprawidłowe interakcje promotor-wzmacniacz spowodowane mutacją promotora może również mieć działanie terapeutyczne na ASD”.

Dalsze badania z udziałem większej liczby rodzin i pacjentów mają kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia genetycznych korzeni ASD.

„Rozszerzając nasze badania, zyskamy lepsze zrozumienie architektury genetycznej i biologii ASD, co doprowadzi do leczenia klinicznego, które poprawi dobrostan dotkniętych osób, ich rodzin i społeczeństwa” – mówi Takata.

O tym aktualnościach z badań nad autyzmem i genetyką

Autor: Atsushi Takata
Źródło: RIKEN
Kontakt: Atsushi Takata – RIKEN
Obraz: Zdjęcie przypisuje się Neuroscience News

Orginalne badania: Otwarty dostęp.
„Topologicznie powiązane domeny definiują wpływ wariantów promotora de novo na ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu” – Atsushi Takata i in. Genomika komórkowa

Abstrakcyjny

Topologicznie powiązane domeny definiują wpływ wariantów promotora de novo na ryzyko zaburzeń ze spektrum autyzmu

Przegląd najważniejszych wydarzeń

• Analiza promotorów DNV u 5044 ASD i 4095 rodzeństwa przeprowadzona przez WGS przy użyciu informacji TAD
• Specyficzne powiązanie między ASD i promotorami DNV w obrębie TAD zawierających geny ASD
• Identyfikacja TAD ze wzbogaceniem promotora DNV w ASD
• Eksperymentalna walidacja wpływu pojedynczego promotora DNV na wiele genów

Streszczenie

Badania sekwencjonowania całego genomu (WGS) w zaburzeniach ze spektrum autyzmu (ASD) wykazały rolę rzadkiego promotora od nowa warianty (DNV). Jednakże większość promotorów DNV w ASD nie jest zlokalizowana bezpośrednio powyżej znanych genów ASD.

W tym badaniu analizując dane WGS dotyczące 5044 probantów z ASD, 4095 zdrowego rodzeństwa i ich rodziców, wykazaliśmy, że promotorowe DNV w topologicznie powiązanych domenach (TAD) zawierających geny ASD są znacząco i specyficznie powiązane z ASD. Analiza uwzględniająca TAD jako jednostki funkcjonalne zidentyfikowała specyficzne TAD wzbogacone o promotor DNV w ASD i wskazała, że ​​powszechne warianty w tych regionach również nadają dziedziczność ASD.

Walidacja eksperymentalna z wykorzystaniem indukowanych przez człowieka pluripotencjalnych komórek macierzystych (iPSC) wykazała, że ​​prawdopodobnie szkodliwy promotor DNV w ASD może wpływać na wiele genów w obrębie tego samego TAD, powodując ogólne rozregulowanie genów związanych z ASD.

Wyniki te podkreślają znaczenie TAD i mechanizmów regulacji genów w lepszym zrozumieniu architektury genetycznej ASD.