Nowe badania przeprowadzone przez naukowców z Uniwersytetu w Birmingham, Instytutu Badań nad Rakiem (ICR), Uniwersytetu w Newcastle, Centrum Onkologii Dziecięcej Princess Maxima i Uniwersytetu Wirginii wykazały zmiany w próbkach pacjentów z zmutowaną postacią ostrego szpiku białaczkę (AML), u której wystąpił nawrót po leczeniu inhibitorem FLT3. Odkrycia te mogą oznaczać, że można zapobiec oporności AML na leczenie pierwszego rzutu.

AML z mutacją FLT3-ITD występuje u prawie 30 procent wszystkich pacjentów. Ta zmiana genetyczna powoduje ekspresję zmutowanego receptora czynnika wzrostu, który jest zawsze aktywny, co oznacza, że ​​komórki nowotworowe wyrażające ten czynnik wzrostu rosną w sposób niekontrolowany. Choć w klinice stosowane są obecnie inhibitory FLT3, u leczonych nimi pacjentów często dochodzi do nawrotów choroby.

Celowanie w białka RAS

Eksperymenty zespołu wykazały, że ukierunkowanie na białka rodziny RAS przy użyciu małocząsteczkowego inhibitora wzmożenie sygnalizacji nie uchroniło komórek przed śmiercią komórkową. Inhibitor drobnocząsteczkowy został opracowany na podstawie przesiewu biblioteki chemicznej przy użyciu paratopu hamującego przeciwciała wewnątrzkomórkowego przez zespół Terry’ego Rabbittsa z Instytutu Medycyny Molekularnej Weatherall na Uniwersytecie Oksfordzkim i ICR.

Dr Rabbitts stwierdził: „Siła podejścia opartego na technologii opartej na przeciwciałach polega na tym, że przeciwciała wewnątrzkomórkowe mogą selekcjonować zasadniczo dowolne białko. Z kolei ich specyficzne miejsca wiązania można wykorzystać do selekcji związków chemicznych do odkrywania leków w stosunku do białek trudnych do leczenia. Uznano, że zmutowany RAS nie podlega leczeniu, ale technologia Abd ułatwiła opracowanie związków wiążących RAS stosowanych w bieżących badaniach nad ponownym okablowaniem komórek nowotworowych. Technologia Abd umożliwi opracowanie nowej generacji leków na białka trudne do leczenia i wewnętrznie nieuporządkowane”.

Stwierdzono, że czynniki transkrypcyjne AP-1 i RUNX1 są odpowiedzialne za pośredniczenie w oporności na leki, wiążąc się razem z genami docelowymi, ale tylko w obecności sygnalizacji czynnika wzrostu. Leki ukierunkowane na FLT3 wpływają na komórkę, prowadząc do zwiększenia ekspresji innych genów związanych ze szlakiem sygnałowym, co następnie przywróciło wiązanie AP-1 i RUNX1. Odurzenie RAS, który jest kluczowym składnikiem wielu szlaków sygnałowych, zatrzymało przywracanie wiązania RUNX1, w związku z czym przekazywanie sygnałów przez czynniki wzrostu nie ratowało już komórek nowotworowych przed śmiercią.

Starsza autorka, dr Constanze Bonifer z Instytutu Raka i Nauk Genomicznych na Uniwersytecie w Birmingham, wyjaśniła: „Przemysł farmaceutyczny wiązał duże nadzieje, że leki ukierunkowane na nieprawidłowe receptory czynników wzrostu, takie jak FLT3-ITD, zapobiegną nawrotom choroby. Jednakże komórki nowotworowe są inteligentne i przeprogramowują swoje mechanizmy kontroli wzrostu, tak aby wykorzystywać inne czynniki wzrostu obecne w organizmie. Ukierunkowanie na członków rodziny RAS zapobiega ponownemu tworzeniu się połączeń nowotworowych i wykorzystywaniu różnych szlaków sygnalizacyjnych w celu uniknięcia śmierci komórki”.

Badanie to zostało opublikowane w iNauka.